La néphropathie reste en 2019 une complication fréquente et redoutable du diabète sucré (1,2). Elle est associée, entre autres, à une augmentation de la mortalité globale et des décès cardiovasculaires (CV). La littérature l’illustre sans concession : l’étude NHANES III (Nutrition Health and Examination Survey) rapporte que les incidences cumulées de mortalité, toutes causes confondues, et de décès CV sont très augmentées chez les patients diabétiques avec néphropathie (31.1 et 19.6 % respectivement au cours d’un suivi de dix ans) par rapport à ceux indemnes de maladie rénale (11.5 et 6.7 %) (3). Dans l’enquête européenne de Tancredi et al., le risque de décès CV est multiplié par un facteur 30 chez les sujets diabétiques de type 2 âgés de moins de 55 ans au stade de l’insuffisance rénale terminale (IRT) vs. l’absence de néphropathie (4).
L’approche thérapeutique de la néphropathie diabétique est aujourd’hui fondée sur l’optimisation glycémique, le contrôle de l’hypertension artérielle, le blocage de l’axe rénine-angiotensine et la maîtrise des autres facteurs de risque conventionnels (1). Récemment, il a été rapporté dans trois études interventionnelles à objectif primaire CV que l’administration d’un SGLT-2 inhibiteur (pour Sodium-Glucose Cotransporter-2) (gliflozines) à des diabétiques de type 2 était couplée, à côté de bénéfices glycémiques et CV évidents, à un certain degré de « néphroprotection » (5-7). L’étude CREDENCE (pour Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), publiée online dans le N Engl J Med en avril 2019, analyse l’effet d’un SGLT-2 inhibiteur, la canagliflozine (Invokana®), plus spécifiquement chez des sujets diabétiques de type 2 avec néphropathie préexistante (8). Cet essai était d’autant plus justifié qu’une méta-analyse en 2019 des trois études EMPA-REG OUTCOME Trial (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), CANVAS (CANagliflozin CardioVascular Assessment Study) et DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58), suggérait que l’effet néphroprotecteur des gliflozines tendait plutôt à s’amenuiser dès lors que la fonction rénale déclinait (filtration glomérulaire < 60 vs. 60 - 90 vs. > 90 ml/min/1.73m2 ; p=0.028 pour l’interaction) (9).
Dans ce contexte, le but de cet article est d’une part de présenter les principaux résultats de l’étude CREDENCE et, d’autre part, d’en discuter les retombées cliniques et thérapeutiques pour une prise en charge moderne et efficace des patients diabétiques de type 2.
CREDENCE : PATIENTS, MÉTHODES ET OBJECTIFS DE L’ESSAI
CREDENCE est une étude randomisée, en double aveugle, menée dans 34 pays, qui a inclus dès 2014 des malades diabétiques de type 2, âgés de plus de 30 ans (HbA1c : 6.5 - 12.0 %), avec néphropathie définie par une eGFR (estimated Glomerular Filtration Rate) de 30 à < 90 ml/min/1.73 m2 et une albuminurie (rapport albumine/créatinine > 300 < 5000 mg/g). Tous les sujets à l’inclusion étaient déjà traités par une dose stable maximale d’un ACE-inhibiteur ou d’un sartan. Étaient exclus les diabétiques de type 1 ou les malades avec néphropathie non-diabétique. Le but de CREDENCE était de déterminer les effets de la canagliflozine à la dose de 100 mg/j (10) sur la fonction rénale, avec un objectif primaire pluriel, incluant l’IRT (dialyse ; transplantation ; GFR <15 ml/min/1.73 m2), le doublement de la créatinine plasmatique et les décès d’origine rénale ou CV. Plusieurs objectifs secondaires ont été analysés dans un ordre statistiquement hiérarchisé (Tableau 1) (11). L’essai a délibérément été interrompu après 2,62 (0.02-4.53) ans (médiane et extrêmes), sur base d’une évaluation intérimaire programmée. Il est intéressant de mentionner que plus de 99% des patients ont complété l’étude.
CREDENCE : PRINCIPAUX RÉSULTATS
Les caractéristiques cliniques et biologiques, à l’inclusion, des 4401 sujets, répartis dans les groupes canagliflozine et placebo, étaient comparables (Tableaux 2 et 3). L’HbA1c était de 8.3 ٪ et la eGFR de 56.2 ml/min/1.73 m2 (moyenne). L’albuminurie était de 927 mg/g (médiane). Les auteurs rapportaient au cours des 2.62 années de suivi une réduction de l’hémoglobine glycatée (HbA1c) de 0.25 ٪ (Hazard Ratio [HR] : 0.75 ; intervalle de confiance 95 % [CI] : 0.20 - 0.30 ) (NS) ainsi qu’une perte de poids de 0.80 kg (CI : 0.69- 0.92) sous canagliflozine vs. placebo. Les pressions artérielles systolique et diastolique étaient également diminuées dans le groupe interventionnel (3.30 ; CI : 2.73-3.87 et 0.95 mmHg ; CI : 0.61-1.28, respectivement) par rapport à la cohorte contrôle.
De manière forte, l’étude a mis en évidence dans le groupe canagliflozine une diminution très significative de 30 % du risque de perte de la fonction rénale telle que définie par l’objectif composite principal ([HR] : 0.70 ; [CI] : 0.59-0.82, p=0.00001) (Tableau 4). Cette réduction de risque était retrouvée quel que soit le degré d’altération de la fonction glomérulaire à l’inclusion (p=0.11) ou un degré d’albuminurie < ou > à 1000 mg/g (p=0.49).
Les risque d’IRT ou de doublement de la créatinine per se étaient également réduits respectivement de 32 et 40 % ([HR] : 0.68 ; [CI] : 0.54 - 086, p=0.002 et [HR] : 0.60 ; [CI] : 0.48 - 0.76, p<0.001). Une moindre probabilité de décès CV ([HR] : 0.78 ; [CI] : 0.61-1.00, p=0.0502) et un moindre risque pour les principaux objectifs secondaires (de 17 à 39 %), en particulier pour le critère composite rénal ([HR] : 0.66 ; [CI] : 0.53 - 0.81, p<0.001) étaient également observés sous canagliflozine par rapport au placebo (Tableau 4). Enfin, le déclin de la eGFR était ralenti sous canagliflozine par rapport au contrôle (Δ : 2.7 ml/min/1.73 m2/an). Il en était de même pour l’albuminurie (- 31% ; [CI] : 26-35).
À l’exception, comme attendu, d’une augmentation du nombre des infections génitales ([HR] : 1.30 chez l’homme et 2.10 chez la femme), les effets secondaires en cours d’étude ont été comparables dans les deux groupes, en particulier le taux des amputations (n=70 et 63 sous canagliflozine et placebo, [HR] : 1.11) et des fractures (n=68 et 67, [HR] : 0.98). Une acidocétose a été rapportée chez 11 patients sous canagliflozine par rapport à un seul événement sous placebo.
DISCUSSION
L’étude CREDENCE met remarquablement en évidence que l’administration de canagliflozine à des patients diabétiques de type 2 avec insuffisance rénale, bénéficiant déjà d’un blocage de l’axe rénine-angiotensine est associée à une néphroprotection. Cette
« plus-value » de la canagliflozine est illustrée, entre autres, par une réduction de 30 % (statistiquement très robuste) de « l’outcome » primaire et de 34 % d’un « outcome » secondaire de l’étude intégrant l’IRT, le doublement de la créatinine et le décès rénal. Les résultats observés pour d’autres critères comme le risque d’IRT per se ou l’objectif composite exploratoire [dialyse/transplantation/décès rénal] consolident sans équivoque le constat encore renforcé par la mise en évidence d’un moindre déclin annuel de la fonction rénale sous Invokana® par rapport au placebo. Ces observations péremptoires ont des retombées cliniques patentes. Dans ce contexte, dans une cohorte de 1000 patients, il y aurait 47 patients en moins dans le groupe canagliflozine que dans le groupe placebo qui développeraient l’objectif primaire au cours d’un suivi de 2.5 ans (NNT [number needed to treat] : 22 [CI : 15-38]) (8,12).
Les données de CREDENCE sont en phase avec celles des autres essais gliflozines dont les objectifs dominants étaient CV : ils rapportent en effet chez des diabétiques de type 2 au profil rénal généralement plus proche de la normalité, comme illustré dans le tableau 3, une réduction du risque de néphropathie par rapport au placebo comparable à celle observée dans CREDENCE (5-7).
Ces bénéfices rénaux se différencient de ceux observés avec les DPP-4 inhibiteurs ou les agonistes du GLP-1 qui se caractérisent principalement par une diminution de l’excrétion urinaire d’albumine au cours du suivi (13-16).
Plusieurs mécanismes ont été évoqués pour rendre compte de l’effet de néphroprotection des gliflozines (17-19). Parmi eux, les auteurs privilégient le rétablissement sous glucorétiques de la boucle de rétrocontrôle tubuloglomérulaire par l’apport dans le tubule distal de glucose et de sodium. Ceci amène une vasoconstriction réflexe de l’artériole afférente du glomérule avec, en conséquence, une diminution de la perfusion glomérulaire et une réduction de la pression intraglomérulaire. D’autres mécanismes font appel à une réduction de l’inflammation locale et à une meilleure oxygénation intrarénale via, entre autres, une diminution du taux d’angiotensine II et d’hormone natriurétique cardiaque. L’absence de différence significative des taux d’HbA1c entre les deux groupes au cours du suivi dans CREDENCE plaide contre un effet « glycémique » (8).
CREDENCE confirme également les avantages cardiovasculaires des gliflozines en général, en termes de maladie athéromateuse et de décompensation cardiaque. Ils avaient été objectivés d’abord dans EMPA-REG (20-22), puis dans CANVAS (6) chez des diabétiques de type 2 majoritairement en prévention CV secondaire puis, plus récemment, dans DECLARE (7,23) chez des sujets en prévention primaire. D’autres études observationnelles, en particulier CVD-REAL (Comparative Effectiveness of cardiovascular outcomes in new users of SGLT-2 inhibitors), avaient également objectivé un tel bénéfice CV en prévention primaire (24).
En termes d’effets secondaires, il est utile de mentionner que les taux d’amputations et de fractures étaient comparables ici dans les groupes canagliflozine et placebo, comme rapporté dans d’autres études (25). Comme attendu, le risque d’infections génitales et celui d’acidocétose (2.2 vs. 0.2/1000 patients/an) était légèrement augmenté sous canagliflozine par rapport au contrôle.
Il n’est donc guère étonnant, au vu de la palette des résultats – avec un double bénéfice rénal et CV – que les sociétés savantes de Diabétologie en Europe et aux États-Unis aient privilégié dès octobre 2018 la place des gliflozines dans l’algorithme thérapeutique du diabétique de type 2, en particulier lorsqu’il est en prévention secondaire (athéromatose/décompensation cardiaque) ou en présence d’une insuffisance rénale (26). Dans ce contexte, en Belgique, l’Invokana® (100-300 mg) est remboursé par les organismes assureurs aux patients diabétiques de type 2 (HbA1c : 7.0-9.0 %) dans le cadre d’une bithérapie avec la metformine ou d’une trithérapie (metformine + sulfamide + canagliflozine ou metformine + DPP-4 inhibiteur + canagliflozine). L’association d’Invokana® à une insulinothérapie (basale ou à injections multiples) est aujourd’hui également prise en charge par l’INAMI. Cela étant, la limitante principale pour le remboursement à ce stade d’une gliflozine est l’exigence d’une eGFR au-delà de 60 ml/min. Ce préalable est logique sur le plan de « l’efficacité glycémique ». Néanmoins, eu égard aux résultats de néphroprotection des études interventionnelles « gliflozines », et en particulier de l’essai CREDENCE, il serait légitime et rationnel d’envisager dans un futur proche un abaissement de ce seuil dans un objectif spécifiquement de protection rénale. C’est d’ailleurs un dossier actuellement instruit par la FDA (Food and Drug Administration) aux États-Unis.
En conclusion, CREDENCE est une étude forte et importante. Ses résultats exemplaires et conclusions, en termes de néphro – et cardioprotection, méritent aujourd’hui d’être intégrés dans la démarche thérapeutique. Le champ d’action des SGLT-2 inhibiteurs devrait encore demain – légitimement –s’élargir dans le cadre plus spécifique d’une approche médicale de la néphropathie diabétique
Correspondance
Pr. (ém) Martin Buysschaert
Cliniques universitaires Saint-Luc
Service d’Endocrinologie et Nutrition
Avenue Hippocrate 10
B-1200 Bruxelles, Belgique
martin.buysschaert@uclouvain.be
Conflit d’intérêt 2018-2019
AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, MSD, MundiPharma, Mylan, NovoNordisk, Sanofi-Aventis, Servier Benelux
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