Immunité et COVID-19 : état des lieux, vers une médecine de précision ?

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Thomas Planté-Bordeneuve, Antoine Froidure, Charles Pilette Publié dans la revue de : Mai 2020 Rubrique(s) : Pneumologie
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Résumé de l'article :

Le COVID-19 est une pathologie liée au SARS-CoV-2 induisant (dans 5 à 15% des cas) dans sa forme sévère une pneumonie bilatérale pouvant se compliquer d’un ARDS et d’une insuffisance respiratoire aigüe. Les patients atteints présentent une lymphopénie et éventuellement une neutrophilie qui ont une valeur pronostique. De plus, certains sujets développent une dérégulation du système immunitaire avec un état hyperinflammatoire associé à un « orage cytokinique » et un pronostic péjoré. Bien que les mécanismes sous-jacents soient encore mal compris, l’échappement aux mécanismes immunitaires innés par les coronavirus pourrait jouer un rôle important. La compréhension de l’immunopathologie de cette maladie devrait aider à définir une médecine de précision pour traiter les malades COVID-19 en fonction de biomarqueurs prédictifs (ou précoces) de sévérité.

Mots-clés

COVID-19, immunopathologie, activation immunologique, ARDS

Article complet :

Depuis sa mise en évidence en décembre 2019 dans la ville de Wuhan en Chine (1), le virus SARS-CoV-2 responsable de la maladie à Coronavirus (Coronavirus Disease 2019 - COVID-19) a contaminé plus de 4 millions d’individus à travers le monde, causé la mort de presque 300000 personnes et affecté notre quotidien de manière inédite (2). Ce virus à acide ribonucléique (ARN) fait partie du genre β-Coronavirus de la famille Coronaviridae, tout comme le virus Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)-CoV responsable de l’épidémie de SARS en 2003 et le Middle Eastern Respiratory Syndrome (MERS)-CoV à l’origine du MERS (3-5) et peut se transmettre de façon interhumaine (6). Similairement au SARS-CoV, le SARS-CoV-2 est capable de se lier via sa protéine spike (S) à l’Angiotensin Conversion Enzyme 2 (ACE2) (7) fortement exprimée par les cellules épithéliales respiratoires, depuis la muqueuse nasale (8, 9) jusqu’au niveau bronchique et alvéolaire, ou ACE2 est surtout exprimé par les pneumocytes de type 2 (9-12) et les cellules endothéliales (9, 12) ainsi que les macrophages.

Bien que la majorité des patients développent une forme légère ou modérée du COVID-19, caractérisée par de la fièvre, des myalgies, de la toux, de la fatigue et une atteinte respiratoire modérée (13, 14), une minorité développera une forme plus sévère ou critique, se traduisant par une pneumopathie bilatérale, voire un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (14-16). D’importantes anomalies de l’hémogramme ainsi que la production de cytokines inflammatoires reflètent l’impact du virus sur le système immunitaire des patients (1, 17, 18). Nous proposons une revue de la littérature des modifications immunitaires liées au COVID-19. En plus de nous permettre de mieux comprendre la maladie, certaines de ces modifications constituent des pistes thérapeutiques.

Reconnaissance par le système immunitaire

Nos connaissances actuelles des interactions entre le SARS-CoV-2 et le système immunitaire sont limitées. Néanmoins, il utilise probablement certains mécanismes d’évasion communs à la famille des Coronavirus afin de se répliquer plus efficacement. Les virus à ARN peuvent être reconnus via des pattern recognition receptors (PRR) qui détectent leur ARN simple ou double brin et déclenchent les défenses antivirales en induisant la sécrétion d’interférons (IFN) de type I/III, de Tissue Necrosis Factor (TNF)-α, ou d’interleukine (IL)-18 (19). Les Coronavirus sont capables de retarder l’activation de ces mécanismes de défense en empêchant leur identification par les PRR et en inhibant leur signalisation ou celle de l’interféron. Les formes fatales du SARS présentent des niveaux d’IFN-I élevés et les cellules infectées par le virus sécrètent cette cytokine de façon retardée (20, 21) laissant présager un rôle dans le développement de la maladie. L’interaction entre Coronavirus et récepteur de l’IFN a été étudiée sur des souris mutées pour le récepteur de l’IFN-I (IFNαβR) instillées avec une variante du SARS (21). Il n’est cependant pas encore clair dans quelle mesure ces résultats pourraient s’appliquer au CoV-2. Les données actuelles suggèrent un défaut de sécrétion d’IFN-I chez les patients sévères mais des études complémentaires sont nécessaires afin d’établir son rôle (22, 23).

L’orage cytokinique

Tout comme le SARS ou le MERS, les formes graves de COVID-19 sont associées à un statut hyperinflammatoire avec des concentrations sériques et alvéolaires élevées de nombreuses cytokines inflammatoires dont l’interleukine ((IL)-2, l’IL-6, l’IL-10 et le TNF-α ainsi que de chimiokines comme C-C motif chemokine ligand (CCL)2, CCL3 et CCL10 (1, 24, 25). Comme dans le SARS, cet « orage cytokinique » explique une dégradation de l’état de certains patients après 7-10 jours malgré une baisse de la charge virale (18). L’étude de modèles murins et des prélèvements (lavage broncho-alvéolaire (LBA) et sang) de patients sévères suggère un rôle primordial des macrophages pulmonaires et extra-pulmonaires, capables de sécréter de grandes quantités d’IL-6, TNF et CCL2 (21, 26).

Les cellules du système immunitaire et le COVID-19

Lymphopénie et rôle des lymphocytes dans la pathogénèse

Les lymphocytes peuvent grossièrement être divisés en lymphocytes T auxiliaires (CD4+) influençant la réponse d’autres cellules immunitaires, en lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) impliqués dans la destruction de cellules infectées, en lymphocytes B producteurs d’anticorps et en lymphocytes NK cytotoxiques permettant une réponse rapide contre des agents pathogènes. La majorité des patients atteints de COVID-19 présentent une lymphopénie (1, 15) en lien avec la gravité de la pathologie, les taux totaux de lymphocytes semblant être plus bas chez les patients atteints de formes sévères et chez les patients décédés (1, 17, 27). L’analyse en cytométrie de flux des patients souffrant de COVID-19 démontrent une diminution des lymphocytes NK, B et T CD4+ et CD8+ (17, 28-30) dans le sang et le LBA, et, en particulier des NK et des T chez les patients les plus sévères (26, 29-31). La lymphopénie semble transitoire et dure 2 à 3 semaines (31, 32). Encore mal connus, les mécanismes de cette lymphopénie pourraient impliquer (a) un déficit de production par sidération médullaire, (b) un regroupement des lymphocytes au sein des organes atteints ou des organes lymphoïdes et/ou (c) une destruction de ces cellules par apoptose, effet cytotoxique direct du virus ou par hémophagocytose intra-médullaire ou périphérique (e.a. dans le poumon). Les lymphocytes des patients ne semblent pas être infectés par le virus (33). À noter cependant que le virus est capable d’infecter des lymphocytes in vitro, sans réplication (34), entrainant leur apoptose. En outre, les cellules myéloïdes des patients COVID-19 expriment p53 (35) et les lymphocytes dans les structures lymphoïdes secondaires Fas (un récepteur de la mort cellulaire programmée), ce qui renforce l’hypothèse d’une augmentation de l’apoptose de ces cellules immunitaires (36)

Enfin, les lymphocytes T de patients sévères expriment plus de marqueurs d’activation (19) (correspondant à des cellules stimulées par des cellules présentatrices d’antigènes) et de marqueurs d’épuisement tels que NKG2A (29), ce qui pourrait interférer avec leur fonction. Les lymphocytes T de patients COVID possèdent aussi moins de marquage intracellulaire pour l’interféron-γ, le granzyme B ou le TNF-α (29) et la population de lymphocytes T multifonctionnels (i.e. exprimant plusieurs cytokines) est diminuée (37). A contrario, on retrouve chez ces mêmes patients sévères des lymphocytes CD4+ exprimant plus de GM-CSF, une cytokine stimulatrice du système immunitaire (38, 39).

Neutrophiles et COVID

Les patients atteints de formes sévères du COVID-19 présentent un taux de neutrophiles dans le sang et dans le lavage broncho-alvéolaire majorés par rapport aux malades modérés (26, 29, 40) et le ratio neutrophiles-lymphocytes semble être prédicteur de la mortalité (17, 41). Bien que leur rôle dans la pathologie soit encore mal déterminé, ces cellules pourraient être impliquées dans la cascade inflammatoire délétère via leurs Neutrophil Extracellular Traps (NETs), des filets constitués de molécules d’acide désoxyribonucléique (ADN), d’histones et de molécules inflammatoires et (42). En effet, ces NETs ont été impliqués dans des modèles d’ARDS liés à l’influenza (43) et ont été liés à des cytokines augmentées dans le COVID comme l’IL-1β ou IL-6 ainsi qu’avec des évènements thrombotiques (42) dont la fréquence est majorée dans la maladie. Les résultats d’une étude monocentrique suggèrent une corrélation entre la présence de NET et la mortalité liée au COVID-19 (44). De plus, l’exposition de neutrophiles sains à du sérum de patients COVID induisait la production de NET, établissant ainsi un lien potentiel avec la pathologie (44).

Monocytes et macrophages

Les macrophages et les monocytes ont été impliqués dans les formes sévères de SARS (5, 45) et l’infiltration du poumon par des macrophages dérivés de monocytes est liée au développement d’une atteinte pulmonaire sévère dans un modèle expérimental (21). L’analyse du BAL de patients infectés par le SARS-CoV-2 a permis de mettre en évidence une perte des macrophages alvéolaires « classiques » (cellules résidentes alvéolaires impliquées dans la défense immunitaire et l’homéostasie pulmonaire) et une majoration de macrophages dérivés de monocytes (MoMa) présentant un profil pro-inflammatoire. Ces derniers produisent plusieurs chimiokines, dont CCL2 qui est impliquée dans le recrutement de monocytes circulant vers les organes, créant probablement une boucle de renforcement (19, 26). Au niveau sanguin, les monocytes inflammatoires étaient retrouvés en quantité importante chez les sujets graves.

Les anticorps anti-SARS-CoV-2

Une réponse humorale s’établit rapidement après l’infection par le SARS-CoV-2, avec production d’anticorps IgM, IgA et IgG dans les 2 premières semaines (46, 47). Ceux-ci sont principalement dirigés contre la protéine S (S1 et S2) – bloquant potentiellement l’interaction avec le récepteur ACE2 ou la fusion des membranes et empêchant la pénétration du virus - et la protéine N (46, 48). Les particularités de la réponse au SARS-CoV-2 sont que (a) la réponse IgG semble aussi précoce que celle en IgM chez certains patients (49), (b) la réponse IgM semble de faible intensité, et notamment moindre que celle en IgA (50, 51). L’importance de ces aspects est cruciale sur le plan du diagnostic sérologique du COVID-19, discuté ailleurs dans cette série d’articles. L’impact de ces anticorps dans la phase aigüe de la maladie est encore mal connu et les premiers résultats publiés sont contradictoires (46, 52). Bien que dans l’immense majorité des cas ces anticorps aident la réponse immunitaire, certaines immunoglobulines pourraient favoriser la pénétration de virus dans les cellules immunitaires menant à leur activation, via un phénomène appelé antibody dependent enhancement (53). Certains éléments laissent penser que ce phénomène a joué un rôle lors de l’épidémie de SARS en 2003, pendant laquelle des niveaux d’anticorps anti-S nettement plus élevés chez les patients décédés étaient observés (54) et mis en lien avec un effet pathogène démontré des IgG spécifiques de cette protéine dans un modèle animal de SARS-CoV (55).

La question suivante est de connaître la protection conférée par (voire le rôle délétère éventuel de) ces anticorps, ainsi que leur persistance via les lymphocytes B mémoires lors d’une infection par Coronavirus.

Cellules épithéliales et endothéliales

Au niveau des structures bronchiques et alvéolaires, les cellules épithéliales bronchiques et alvéolaires de type 2(56), ainsi que les cellules endothéliales (57), sont la cible du virus via leur expression du récepteur ACE2 (et du corécepteur TMSPRSS2). Leur rôle dans la genèse de la réaction inflammatoire reste mal connu, mais les premières données semblent indiquer qu’elles présentent un profil pro-inflammatoire (56).

Inflammation, coagulation et COVID-19

Le COVID est associé à des anomalies de la coagulation avec une augmentation des D-dimères, du temps de céphaline activée (aPTT), du temps de prothrombine (PT) et une thrombopénie chez certains patients (58, 59). De plus, une élévation des D-dimères et du PT ainsi qu’une fréquence accrue de signes de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est observée chez les patients sévères (60, 61). Ces sujets présentent une profil prothrombotique important, puisque jusque 50% des patients admis aux soins intensifs souffrent de thromboses veineuses (62) et 30% des patients d’une série d’autopsies avaient pour cause de décès une embolie pulmonaire (63).

Enfin, l’étude postmortem de patients objective une atteinte micro-angiopathique pulmonaire (59, 63). L’incidence importante de ces coagulopathies sous-entend un effet direct ou indirect sur CoV-2 sur la coagulation. L’état hyperinflammatoire associé aux formes graves de la maladie peut favoriser un état pro-coagulatoire. En effet, l’IL-6 peut induire l’expression de Tissue Factor (TF) par les cellules mononucléées (64), entrainant ainsi la formation de thrombine permettant la transformation de fibrinogène en fibrine. De façon intéressante, une corrélation a été démontrée entre IL-6 et le taux de fibrinogène, liant ainsi coagulation et inflammation dans cette population (65). Enfin, l’interaction entre le virus et les cellules endothéliales (57) pourrait également contribuer à cet état.

Conclusion

Le COVID-19 est une pathologie récente complexe, notamment sur le plan immunologique avec des phénomènes à première vue paradoxaux et qui intriquent des mécanismes infectieux et inflammatoires. Le paradigme émergent des études publiées à ce stade est que les patients qui développent une forme sévère de la maladie ont une défense antivirale spécifique moins efficace (peut-être en rapport avec les comorbidités prédisposantes, comme l’hypertension ou la BPCO), permettant une réplication plus intense du virus, qui entraine ensuite une réponse inflammatoire exagérée et systémique générant des dégâts dans le poumon et parfois d’autres organes cibles, peut-être déjà fragilisés par les mêmes facteurs de susceptibilité. Les recherches en cours devraient permettre de mieux comprendre les altérations immunologiques et in fine confirmer les biomarqueurs prédictifs de maladie sévère (66) afin de pouvoir exercer une médecine de précision en proposant un traitement adapté au phénotype de la maladie.

Affiliations

1. Pôle de pneumologie, O.R.L. et dermatologie, Institut de Recherche Clinique et Expérimentale, UCLouvain, B-1200 Bruxelles, Belgique
2. Service de Pneumologie, Cliniques universitaires Saint-Luc, B-1200 Bruxelles, Belgique

Correspondance

Pr. Charles Pilette
Cliniques universitaires Saint-Luc
Service de pneumologie
Avenue Hippocrate 10
B-1200 Bruxelles
charles.pilette@uclouvain.be

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