Acide bempédoïque: nouvelle option thérapeutique pour améliorer le profil lipidique des patients à risque cardiovasculaire élevé

Introduction

Les maladies cardiovasculaires : morbi-mortalité élevée

Avec près de 4 millions de décès annuellement, les maladies cardiovasculaires sont une des causes principales de mortalité en Europe, comptant pour 45% des décès totaux à l’échelle du continent et 37% pour les pays de l’Union Européenne (UE) (1). Outre la mortalité élevée associée à ces maladies, elles représentent également une cause majeure de morbidité (2).

Parmi les facteurs de risque associés aux maladies cardiovasculaires athérosclérotiques (MCVA), le cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité (low-density lipoprotein cholesterol; LDL-C) présente un intérêt particulier tant pour sa forte association avec les MCVA que pour mettre en lumière de potentielles cibles thérapeutiques (3). En effet, le risque de MCVA augmente de façon linéaire avec la concentration plasmatique en LDL-C (4). À l’inverse, chaque diminution de l’ordre de 1 mmol/L (soit 40 mg/dL) est corrèlé avec une réduction additionnelle du risque d’évènements cardiovasculaires majeurs, d’autant plus importante que les traitements hypolipémiants sont maintenus dans le temps (5). En effet, la réduction du risque relatif est de 10% à l’issue de la première année de traitement, d’environ 22% après deux ans de traitement, et d’environ 26% après trois années de traitement (5). Enfin, la diminution des taux de LDL-C se révèle ne présenter aucun impact néfaste pour la santé (5).

Reprendre le contrôle des LDL-C : monothérapies et thérapies combinées

Les recommandations de la société européenne de cardiologie (European Society of Cardiology; ESC) et de la société européenne d’athérosclérose (European Atherosclerosis Society; EAS), mises à jour en 2019, proposent une thérapie intensive visant à réduire les taux de LDL-C autant que possible, en particulier pour les patients à haut ou très haut risque de MCVA (6). Chez ces patients, l’objectif est de ramener les taux de LDL-C sous la barre des 70 mg/dL pour les patients à haut risque et 55 mg/dL pour les patients à très haut risque, avec, de surcroît, une réduction d’au moins 50% des taux de LDL-C par rapport à ceux observés avant l’initiation du traitement (6).

Les statines représentent le traitement de première ligne, avec la possibilité d’un traitement complémentaire avec l’ézétimibe et avec des inhibiteurs de proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), si les statines ne suffisent pas pour atteindre les concentrations cibles de LDL-C (7). En Belgique, le remboursement des inhibiteurs du PCSK9 est cependant limité aux patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale (HF) (cfr CBIP/BCFI).

Dans l’étude DA VINCI, étude européenne observationnelle sur le traitement hypolipémiant en prévention primaire et secondaire, a montré que seul 63% des patients à haut risque et 39% des patients à très haut risque atteignent les précédentes cibles (2016) et respectivement 25% et 18% les nouvelles cibles (2019) (8). Les facteurs principaux à l’origine de l’échec de traitements hypolipémiants sont (i) la présence de taux élevés/très élevés de LDL-C au début du traitement, (ii) l’efficacité insuffisante des traitements prescrits, (iii) les effets secondaires, notamment au niveau musculaire pour les statines (myalgies, faiblesse musculaire), et l’impact qui en résulte en termes d’adhérence aux traitements prescrits (9).

Les difficultés rencontrées pour atteindre les taux recommandés de LDL-C (et par conséquence la réduction des évènements cardiovasculaires) soulignent la nécessité de combiner plusieurs approches thérapeutiques ainsi que celle de développer de nouvelles pistes de traitement, en particulier chez les patients à haut et à très haut risque de MCVA.

Acide bempédoïque : une nouvelle arme dans l’arsenal des anti-LDL-C

L’acide bempédoïque est un inhibiteur de l’adénosine triphosphate (ATP)-citrate lyase (ACL) dont l’utilisation a été approuvée aux Etats-Unis et dans l’UE.

Il existe deux préparations contenant de l’acide bempédoïque, une première consistant en une dose de 180 mg administrée quotidiennement (Nilemdo, Daiichi Sankyo Europe GmbH, Pfaffenhofen, Allemagne) et une seconde combinant 180 mg d’acide bempédoïque avec 10 mg d’ézétimibe (Nustendi, Daiichi Sankyo Europe GmbH, Pfaffenhofen, Germany) (10).

Un mode d’action différent de celui des autres hypolipémiants

L’acide bempédoïque est administré sous forme de prodrogue qui sera convertie en sa forme active, le bempédoyl-coenzyme A, par l’enzyme ACSVL1 (very long-chain acyl-CoA synthetase-1). À travers l’inhibition de l’ACL et donc de la synthèse de l’acétyl-CoA, une des plaques tournantes du métabolisme lipidique, la forme active de l’acide bempédoïque permet de réduire la synthèse du cholestérol au sein du foie et, via la régulation positive du récepteur aux LDL (LDLR), d’augmenter la clairance des LDL circulants (11). Cette activité diffère de celle des autres traitements hypolipémiants qui ciblent soit d’autres enzymes du métabolisme lipidique (inhibition de l’HMGR ou 3-hydroxy-3-méthylglutarate-CoA réductase par les statines), soit l’absorption des stérols au niveau intestinal (inhibition du transporteur NPC1L1 ou Niemann-Pick C1-like intracellular cholesterol transporter 1 par l’ézétimibe), soit le recyclage des LDLR au niveau des membranes cellulaires (inhibition de la dégradation du LDLR par les inhibiteurs de PCSK9) (11). Le mode d’action de l’acide bempédoïque et des principaux traitements hypolipémiants sont illustrés sur la figure 1.

L’ACSVL1 étant principalement exprimée dans le foie et les reins et, le bempédoyl-CoA ne se retrouvant pas dans le sang, l’activité pharmacologique de l’acide bempédoïque est exclusivement restreinte au niveau hépatique (10). Contrairement aux statines, dont l’activité pharmacologique au niveau musculaire est à l’origine d’effets secondaires indésirables, l’acide bempédoïque ne présente donc que peu voire aucun risque d’affections musculaires et peut donc être co-administré avec des statines sans risquer d’engendrer ou d’accentuer des effets défavorables au niveau musculaire (10,12).

Par son mode d’action différant de celui des autres traitements hypolipémiants mais aussi de son activité centrée au niveau du foie, l’acide bempédoïque apparait donc comme un candidat potentiel pour potentialiser les traitements par les statines et/ou l’ézétimibe.

Des données cliniques prometteuses sur les concentrations lipidiques et sur la sécurité

L’acide bempédoïque a fait l’objet de plusieurs études cliniques de phase 3 (randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo). Les études CLEAR Harmony (NCT02666664) et CLEAR Wisdom (NCT02991118) évaluent le profil de sécurité et l’efficacité de l’acide bempédoïque chez des patients atteints de MCVA ou d’HF (ayant donc un risque cardiovasculaire élevé et trés élevé) et recevant une dose maximale de statines (13,14). Les études CLEAR Serenity (NCT02988115) et CLEAR Tranquility (NCT03001076) se focalisent sur l’utilisation de l’acide bempédoïque en monothérapie ou en combinaison avec l’ézétimibe chez des patients ayant une histoire d’intolérance aux statines (15,16). Les caractéristiques et les résultats d’efficacité des quatre études CLEAR sont présentés sur la figure 2.

En plus de ces études, une autre étude de phase 3 (NCT03337308) évalue le profil de sécurité et l’efficacité d’une combinaison de dose fixe d’acide bempédoïque et d’ézétimibe chez des patients recevant une dose maximale de statines et présentant plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires ou atteints d’HF (17). Finalement, une étude clinique de phase 2 (NCT03051100) examine également l’impact sur le taux de LDL-C d’une triple thérapie par l’acide bempédoïque, l’ézétimibe et une statine (atorvastatine) (18).

Efficacité

Les taux de LDL-C avant l’instauration des traitements variaient de 103.2 à 157.6 mg/dL pour les quatre études CLEAR (13-16).

Comparé au groupe placébo, on observait chez les patients recevant l’acide bempédoïque, une diminution statistiquement significative des taux de LDL-C après 12 semaines de -18.1% (CLEAR Harmony) et -17.4% (CLEAR Wisdom) chez des patients recevant une dose maximale de statines (13,14) ainsi qu’une diminution statistiquement significative des taux de LDL-C de - 21.4% (CLEAR Serenity) et de - 28.5% (CLEAR Tranquility) chez des patients ayant une histoire d’intolérance aux statines (Figure 3). Dans l’étude CLEAR Tranquility, ces diminutions persistaient lors des visites de suivi à 24 et 52 semaines (13-16). Des réductions comparables ont également été observées pour d’autres paramètres lipidiques (cholestérol total, cholestérol non-associé aux lipoprotéines de haute densité (HDL) [soit le cholestérol athérogène calculé par la soustraction des HDL-C au cholestérol total] et apolipoprotéine B) ainsi que pour des marqueurs d’affections cardiovasculaires comme la protéine C-réactive de haute sensibilité (hsCRP) (13-16).

La combinaison de dose fixe de l’acide bempédoïque avec l’ézétimibe a également montré des résultats prometteurs avec une diminution conséquente des LDL-C après 12 semaines de traitement : -38.0% avec l’acide bempédoïque + ézétimibe, -25.0% avec l’ézétimibe seul, et -19.0% avec l’acide bempédoïque seul comparés au placebo (17). Les taux d’hsCRP étaient également plus bas chez les patients recevant un traitement d’acide bempédoïque seul (-31.9%) ou combiné qu’avec l’ézétimibe (-35.1%) comparé à l’ézétimibe seul (-8.2%) et au placebo (+21.6%) (17).

Similairement, la triple thérapie avec l’acide bempédoïque, l’ézétimibe et l'atorvastatine 20 mg a permis de diminuer significativement les taux de LDL-C moyen de 60% après 6 semaines de traitement comparé au placébo, avec 90% des patients atteignant des taux de LDL-C de <70 mg/dL et 95% des patients ayant des taux de LDL-C réduits de ≥50% comparé aux taux avant traitement (18). Les taux de cholestérol total, de cholestérol non-HDL, d’apolipoprotéine B et d’hsCRP étaient également significativement réduits chez les patients traités avec ces trois hypolipémiants, comparés aux patients ayant reçu le placébo (18).

Le bilan des données recueillies au cours de ces études cliniques souligne le potentiel de l’acide bempédoïque comme option thérapeutique alternative en cas d'intolérance (monothérapie) ou complémentaire (thérapie combinée) aux statines et à l’ézétimibe pour réduire les risques de MCVA associées à des concentrations plasmatiques en LDL-C.

Profil de sécurité

Les analyses du profil de sécurité indiquent que l’acide bempédoïque est généralement bien toléré par les patients. Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors des quatre études cliniques de phase 3 (CLEAR) étaient la nasopharyngite, les infections urinaires et l’arthralgie (19), mais leur incidence n’était pas plus importante chez les patients traités à l’acide bempédoïque que dans le groupe placébo. Ce profil de sécurité rassurant était similaire chez les patients traités avec l’acide bempédoïque en monothérapie ou en combinaison avec des statines ou l’ézétimibe (19). L’étude clinique évaluant la combinaison fixe d’acide bempédoïque et de l’ézétimibe n’a pas soulevé de problèmes de sécurité (profil de sécurité comparable avec l’acide bempédoïque seul, l’ézétimibe seul ou le placébo malgré un nombre plus important d’effets indésirables rapportés chez les patients recevant un traitement à l’acide bempédoïque ou acide bempédoïque + ézétimibe) (17). Idem avec la triple thérapie acide bempédoïque-ézétimibe-atorvastatine qui avait la même intensité et fréquence d’effets indésirables que dans le groupe placébo (18).

Certains effets secondaires rares des traitements à l’acide bempédoïque font l’objet de recommandations particulières (10). Une augmentation de l’incidence de taux sanguins élevés d’acide urique et de créatinine a été observée chez les personnes recevant des traitements à l’acide bempédoïque (19). Cette augmentation est probablement le résultat d’un phénomène de compétition entre l’acide urique et un des métabolites de l’acide bempédoïque pour un transporteur rénal (OAT2, organic anion transporter 2) (10). Les symptômes d’hyperuricémie doivent être surveillés et les taux d’acide urique mesurés en routine chez les patients traités, particulièrement ceux ayant des taux élevés d’acide urique ou un antécédent de goutte. En cas de symptôme ou d’élévation importante de l’acide urique, un traitement hypo-uricémiant sera considéré (10). Comme mentionné précédemment, l’acide bempédoïque étant presque exclusivement métabolisé et actif au niveau du foie, son utilisation ne présente pas d’effets secondaires notoires au niveau musculaire, contrairement aux statines (10, 12). Sur base des études mentionnées, son utilisation en combinaison avec les statines n’est donc pas associé à un risque accru de myalgies, de faiblesse musculaire ou d’autres affections musculaires (10, 12).

Une observation intéressante dans les études CLEAR était que contrairement aux statines, l’acide bempédoïque n’entrainait pas l’apparition de nouveaux cas de diabète ou l’aggravation de diabète préexistant. Certaines données suggéraient même une amélioration des paramètres glucidiques (glycémie, hémoglobine glyquée). (Ces avantages potentiels doivent être évalués prospec-tivement dans le cadre d'un essai clinique conçu de manière adéquate, non disponible pour l’instant (off-label)).

Ni l’acide bempédoïque ni aucun de ses métabolites ne sont métabolisés ou interagissent avec les enzymes du cytochrome P450, y compris le CYP3A4 et le CYP2C9. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse n’est attendue avec les médicaments métabolisés par cette voie.

Une interaction médicamenteuse importante est celle associée aux statines à certaines doses, notamment avec la simvastatine et, dans une moindre mesure, avec la pravastatine 80 mg (dose qui ne se prescrit pas en Belgique), l’atorvastatine 80 mg et la rosuvastatine 40 mg (10), avec un doublement du taux circulant de simvastatine et une augmentation de moins de 50 % pour les autres. Chez les patients co-traités à l’acide bempédoïque, il est recommandé de limiter le dosage à 40 mg de simvastatine en cas de thérapie combinée. Les augmentations observées pour l’atorvastatine et la rosuvastatine ne requièrent elles généralement pas d’ajustement des dosages (10), même si la prudence s’impose en cas de poly-médication.

Dans l’ensemble, tant la monothérapie à l’acide bempédoïque que les traitements combinés d’acide bempédoïque et de statines ou d’ézétimibe présentent des profils de sécurité acceptables avec peu d’effets indésirables problématiques.

Les études de randomisation mendéliennes : un argument de plus en faveur de l’acide bempédoïque

Pour établir des relations de cause-à-effet liant un facteur biologique à une pathologie, les études de randomisation mendéliennes qui analysent comment les variations génétiques associées spécifiquement à ce trait biologique (le cholestérol, par exemple) sont associées à la maladie (les MCVA, par exemple), sont devenu un des nouveaux outils très appréciables dans le domaine de l’évidence based-medicine.

Ainsi, des études de randomisation mendéliennes ont précédemment mis en lumière la connexion entre des variations génétiques de certaines protéines du métabolisme du cholestérol (LDLR, PCSK9, NPC1L1, ou encore HMGR), donnant lieu à une réduction des LDL-C depuis la naissance, et l’incidence moindre des maladies cardiovasculaires au cours de la vie. Ces données permettent également de faire des extrapolations quant à l’intérêt de cibles thérapeutiques existantes ou nouvelles (20). Les corrélations entre variants génétiques affectant l’ACL (cible thérapeutique de l’acide bempédoïque) et l’HMGR (cible thérapeutique des statines) associés à des variations des taux de LDL-C et d’évènements cardiovasculaires ont été étudiées sur une population de 654 783 participants, dont 105 429 participants ayant présenté des événements cardiovasculaires majeurs (20). Ference et al. rapportent ainsi qu’une diminution de 10 mg/dL des taux de LDL-C associés à des variants de ces 2 gènes corrélait de manière tout à fait comparable avec une diminution du risque d’événements cardiovasculaires, soit -18% pour les variants de l’ACL et -16% pour les variants de l’HMGR (20). Ces données sont donc un premier signal positif suggérant que l’inhibition de l’ACL, notamment par l’acide bempédoïque, pourrait réduire le risque d’événements cardiovasculaires au même titre que les autres médicaments hypolipémiants, tels que les statines, l’ézétimibe et les iPCSK9.

Conclusions et perspectives

Les résultats des essais cliniques étudiant l’acide bempédoïque sont très prometteurs, tant du point de vue du profil de sécurité et de l’efficacité du traitement sur la baisse du LDL-C. L’acide bempédoïque ne semble pas induire certains des effets indésirables parfois observés avec les statines (au niveau musculaire et du métabolisme glycémique), comme suggéré par les études cliniques de phase 3. Une certaine prudence est toutefois nécessaire chez les patients présentant une augmentation de l’acide urique et ayant des antécédents de goutte. L’efficacité de l’acide bempédoïque en tant que traitement hypolipémiant, mise en évidence par les études cliniques, est également supportée par les études de randomisation mendéliennes qui montrent que des variations génétiques imitant l’inhibition de l’ACL comme induit par l’acide bempédoïque réduisent considérablement les risques de MCVA. Ceci devra être confirmé par l’étude CLEAR Outcomes (NCT02993406), actuellement en cours et dont les résultats sont attendus pour 2023. Cette étude a pour but d’évaluer le bénéfice clinique sur la survenue d’évènements cardiovasculaires de l’acide bempédoïque en comparant ce traitement à un placébo dans une population de plus de 14 000 patients à risque élevé de MCVA et ayant des antécédents d’intolérance ou d’effets secondaires associés aux statines (21).

De par son mode d’action différant de celui des autres drogues hypolipémiantes et son bon profil de sécurité, l’acide bempédoïque se présente comme une nouvelle arme potentielle dans l’arsenal anti-LDL-C. En effet, ce traitement pourrait permettre, en thérapie combinée avec les statines et l’ézétimibe ou en cas d’intolérance complète ou partielle à ces traitements, de traiter plus efficacement les patients à risques de MCVA et d’ainsi atteindre les taux recommandés de LDL-C (tableau 1).

Remerciements

Les auteurs remercient Marc Pirson et Ana de la Grandière (plateforme Modis) pour l’assistance éditoriale. Avec le support de Daiichi Sankyo.

Conflits d’intérêts

Les auteurs ont reçu des honoraires de conférences, de consultances ou des fonds dans le cadre de réalisation d’études cliniques de Actelion (F.D., J.D.S.), Amgen (O.S.D., A.V., E.R.R., A.M., C.W.), Astra Zeneca (O.S.D., A.V., A.M., F.D.), Boehringer Ingelheim (E.R.R., A.M.), Danone (O.S.D.), Daiichi Sankyo (J.L.B., F.D.), Johnson & Johnson (A.M.), Merck Sharp & Dome (O.S.D., A.V., E.R.R., A.M., J.D.S., C.W.), Mylan (O.S.D.), Novartis (E.R.R., A.M., F.D.), Novo-Nordisk (E.R.R., A.M.), Eli Lilly (A.M.), Sanofi-Aventis/Regeneron (O.S.D., A.V., F.D., E.R.R., J.D.S., A.M., G.D.B, C.W.), Servier (F.D.), Teva (E.R.R.).

Affiliations

1. Department of Internal Medicine, Pôle Hospitalier Jolimont, Réseau HELORA, Department of Cardiology, UCLouvain, Cliniques universitaires Saint-Luc, B-1200 Bruxelles, President of the Belgian Atherosclerosis Society.

2. Department of Cardiology, Centre Hospitalier Universitaire UCLouvain Namur (site de Godinne), Yvoir. Representatives of Young Cardiologists Club

3. Clinical and Experimental Endocrinology, Department of Chronic Diseases, Metabolism and Aging (CHROMETA), Katholieke Universiteit Leuven, Leuven

4. Department of Endocrinology, Diabetology and Metabolism, Antwerp University Hospital, Antwerpen ² Department of Cardiology

5. Department of Internal Medicine, Cliniques universitaires Saint-Luc Bruxelles

6. Department of Laboratory Medicine, Algemeen Ziekenhuis Sint-Jan, Brugge, and national representative of the Royal Belgian Society of Laboratory Medicine

7. Department of Diabetes, Nutrition and Metabolic Diseases, Centre Hospitalier Universitaire Sart Tilman, Liège

8. Department of Cardiology, Algemeen Ziekenhuis Maria Middelars Ghent and University Ghent, Gent; Chairman of the Belgian Working on Cardiovascular Prevention and Rehabilitation

9. Service de neurologie pôle, Pôle Hospitalier Jolimont, Réseau HELORA

10. Department of Cardiology, University Hospital Ghent and Ghent University, Gent

Correspondance

Dr. Olivier S. Descamps
President of the Belgian Atherosclerosis Society
Pôle Hospitalier Jolimont, Réseau HELORA
Department of Internal Medicine
Rue Ferrer 159, B-7100 Haine-Saint-Paul;

UCLouvain, Cliniques universitaires Saint-Luc
Department of Cardiology
Avenue Hippocrate 10, 1200 Bruxelles
olivier.descamps@jolimont.be
Tél.064/233167

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