PSEUDO-RÉSISTANCE AUX STATINES. INTÉRÊT DE DOSER LE TAUX DE LA LIPOPROTÉINE (A)

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O.S. Descamps Publié dans la revue de : Octobre 2015 Rubrique(s) : Médecine Interne Générale
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Résumé de l'article :

La réponse aux statines est très variable d’un individu à l’autre. Parmi les causes de faible réponse (résistance), la plus facile à explorer est de doser le taux de lipoprotéine (a). Chez un patient chez qui est découvert un taux de lipoprotéine (a) très élevé, le calcul du taux de « cholestérol LDL sensible aux statines » (« C-LDL vrai ») s’obtient en soustrayant le taux de « cholestérol LDL mesuré » par le taux de « cholestérol porté par la Lipoprotéine (a) », soit 30% du taux de Lp(a) exprimé en masse (mg/dL). La présence d’un taux de Lp(a) élevé et la cohérence de la réduction du taux de « C-LDL vrai » avec la réponse attendue selon le régime thérapeutique sont de bons arguments pour suspecter une pseudo-résistance aux statines.

 

 

 

Article complet :

Cas clinique
 
Histoire cardiovasculaire du patient

Homme de 53 ans hospitalisé pour un accident vasculaire cérébral.

Ses facteurs de risque sont l’âge, le sexe masculin, un tabagisme (10 cigarettes par jour), une sédentarité et des antécédents familiaux cardiovasculaires prématurés. Son frère est décédé à 62 ans du « cœur » dont il avait été opéré préalablement.

La mise au point étiologique de l’AVC a révélé une athérosclérose des artères carotidiennes mais sans sténose significative et une sclérose de la valvule aortique à l’échographie cardiaque. Il n’y avait pas de troubles du rythme cardiaque.

Le profil lipidique (tableau 1) montre un taux de cholestérol LDL (C-LDL) à 144 mg/dL au moment de l’accident vasculaire cérébral. Les taux de cholestérol HDL et de triglycérides sont normaux. Des taux de C-LDL du même ordre de grandeur ont été retrouvés dans des rapports biologiques antérieurs: 155 mg/dL en 2013 et 141 en 2012.

Évolution sous traitements hypolipémiants.

Le taux de C-LDL est jugé trop élevé, puisque selon les recommandations de 2011 en matière de prévention cardiovasculaire (1), la cible en cas d’accident vasculaire cérébral ischémique (maladie cardiovasculaire) est « moins de 70 mg/dL ». L’alimentation est rééquilibrée pour corriger l’excès de graisses saturées qu’il mangeait sous la forme de viandes hachées et fromage gras et un traitement par statine est immédiatement instauré durant son hospitalisation. L’atorvastatine 40 mg prescrite devrait réduire le C-LDL de 50% (tableau 2) pour atteindre un taux de C-LDL de 72 mg/dL.

Curieusement, lors du contrôle deux mois plus tard (tableau 1), le taux de C-LDL n’est descendu qu’à 104 mg/dL, soit une réduction de seulement -27%. Le contrôle suivant sous le même traitement est tout aussi décevant. Le patient assure pourtant à chaque fois qu’il a bien suivi le traitement et le régime. Le médecin propose alors d’augmenter la dose d’atorvastatine à 80 mg dont on peut espérer une réduction de 55%. Mais après 3 mois, le C-LDL n’a été réduit que de -29% et n’atteint toujours pas l’objectif de « moins de 70 mg/dL ». Pensant à une résistance spécifique à l’atorvastatine, il propose de la rosuvastatine à la dose maximale de 40 mg. L’effet est peu convaincant (tableau 1).

 

 

 

Résistance aux statines ?

Il existe une variabilité interindividuelle considérable dans la réponse aux statines (2, 3). Les valeurs de réduction du C-LDL exposées dans le tableau 2 ne représentent en effet que des moyennes.

 

 

 

En général la variation (exprimée par la déviation standard) est de l’ordre de 20 à 30 % de cette moyenne. Les facteurs responsables de telles variations sont génétiques et/ou acquises. Il existe plus de 30 gènes pouvant contribuer via des mutations ou des polymorphismes à cette variabilité ; les autres facteurs sont l’âge, l’ethnie, le sexe, les niveaux de hsCRP et divers facteurs métaboliques (2, 3).

Deux causes de variabilité valent la peine d’être explorées.

1ére piste. Le patient est-il hypo-synthétiseur ?

Schématiquement, en dehors de l’hypercholestérolémie familiale où le défaut d’élimination explique indubitablement le taux élevé de C-LDL, on peut imaginer que l’hypercholestérolémie chez une personne peut être le fait soit d’une synthèse augmenté de cholestérol (par le foie), soit d’une absorption excessive du cholestérol intestinal : pour un taux de cholestérol donné, si pour certains patients, la synthèse est augmentée, pour d’autres, c’est l’absorption qui est augmentée. Par conséquent, on peut dire aussi que chez les premiers, l’absorption est relativement plus faible que chez les seconds, et inversement, chez les seconds, la synthèse est relativement plus faible que chez les premiers. Les premiers sont dits « hypersynthétiseurs » (et donc aussi « relativement » hypoabsorbeurs) et les seconds sont dits « hyperabsorbeurs » (et donc aussi « relativement » hyposynthétiseurs »). Chez les patients « hyper-absorbeurs/hypo-synthétiseurs » de cholestérol, la réponse aux inhibiteurs de synthèse (les statines) sera donc relativement plus faible. Mais par contre, la réponse aux inhibiteurs d’absorption (ézétimibe) sera amplifiée. Bien que logique en théorie, la littérature reste très controversée pour supporter clairement l’existence d’un tel scénario (2). Mais, même si cela reste spéculatif, il est très facile de le tester en prescrivant l’ézétimibe en combinaison avec la statine et en observant si cette addition rattrape le manque d’effet de la statine.

2éme piste. Un taux élevé de lipoprotéine (a)

La lipoprotéine (a) est l’assemblage d’une particule LDL sur laquelle est fixée, par un pont disulfure à l’apolipoprotéine B, une molécule d’apolipoprotéine (a) (4). La lipoprotéine (a) est donc, comme la particule LDL, une lipoprotéine riche en cholestérol : on estime qu’en terme de masse, et vu la variabilité en taille de l’apolipoprotéine (a), la Lp(a) peut contenir de 30 à 45% de cholestérol (4).

Or, ni la méthode conventionnelle d’estimation du C-LDL (basée sur la formule de Friedewald1), ni la mesure dite directe du C-LDL2 ne tiennent compte du fait qu’une fraction des particules « LDL » est en réalité composée de particules Lp(a). Ainsi, la mesure du C-LDL inclut aussi le cholestérol des Lp(a). Et donc, la présence de Lp(a) induit un risque de surestimation de la mesure du taux de cholestérol des particules LDL nues, en proportion d’autant plus importante que le taux de Lp(a) est très élevé (tableaux 3 et 4).

 

 

 

 

 

 

Un tel scénario peut induire une « fausse résistance aux statines » ou pseudo-résistance. En effet, seules les particules LDL « nues » ou « vraies » (et donc le cholestérol transporté par ces particules) sont sensibles aux statines. Pour rappel, par leur inhibition de la synthèse de cholestérol intrahépatique et la chute de la concentration intracellulaire en cholestérol, les statines induisent une surexpression compensatrice des « récepteurs aux LDL » sur les surfaces des cellules hépatiques, d’où l’augmentation de clairance des particules LDL et la réduction du cholestérol (C-LDL) plasmatique. Le régime et la plupart des autres hypolipémiants agissent de la même façon, en réduisant d’une façon ou d’une autre (réduction de l’apport ou de l’absorption alimentaire, augmentation du turnover de conversion du cholestérol en acides biliaires …) la concentration intracellulaire en cholestérol, mettant en branle la surexpression des récepteurs aux LDL. Par contre, les particules Lp(a) ne peuvent pas être captées par le récepteur au LDL (4) et donc sont insensibles à l’action des statines.

Le « C-LDL vrai » sur lequel peut agir une statine peut être estimé en soustrayant le cholestérol des Lp(a), soit 30 à 45% de la masse de Lp(a) de la mesure du C-LDL (tableau 4).

Chez un patient avec un taux de Lp(a) très élevé, il peut en résulter l’apparence d’une réponse moindre aux statines, soit une « pseudo-resistance ». En effet, la statine réduit le taux de cholestérol des particules de C-LDL (« C-LDL vrai ») , mais c'est la mesure du C-LDL sur lequel elle agit qui est incorrecte (figure 1).

 

 

 

Un tel phénomène n’est pas rare et se retrouve même fréquemment chez des patients avec un syndrome néphrotique dont les taux de Lp(a) dépassent parfois plus de 300 mg/dL (5). Cette idée a aussi été confirmée chez des patients hypercholestérolémiques associant aussi des concentrations élevées de Lp(a) (> 60 mg/dL) : sous traitement par statines, la réduction du C-LDL était proportionnelle au rapport C-LDL/Lp(a) avant traitement (6). Même observation chez des patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale (HF) puisque l’HF s’accompagne souvent de concentrations élevées de Lp(a) (7).

Une récente étude à la recherche des causes génétiques à la résistance aux statines (8) en identifia deux : le gène APOE (codant pour l’apolipoprotéine E) dont l’effet est clairement pharmacogénétique et le gène LPA (codant pour la Lp(a)) dont l’effet sera dit plutôt « pseudo-pharmacogénétique ».

1. Formule de Friedewald basée sur trois dosages indépendants : cholestérol total (CT), cholestérol-HDL (HDL-C) et triglycérides(TG) : [C-LDL] = [TC] - [HDL-C] - [TG]/5.

2. Elles sont basées sur l’action consécutive de deux réactifs, le premier est destiné à bloquer ou solubiliser sélectivement certaines classes de lipoprotéines, le second permet le dosage spécifique enzymatique du C-LDL dans la même cuvette.

Épilogue chez notre patient

Chez notre patient, l’hypothèse d’une « hyperabsorption/hyposynthèse » a été explorée mais rejetée : la prescription de 10 mg d’Ezetrol® (ézétimibe) ajoutée à la rosuvastatine 40 mg n’a donné qu’une faible réduction additionnelle (-3%), peu compatible avec la réduction habituelle additionnelle de l’ézétimibe (-18 à -25%) et encore moins compatible avec la réduction espérée chez un patient « hyperabsorbeur » (qui devrait dépasser largement les -25%).

Le dosage de lipoprotéine (a) réalisé en laboratoire (méthode LPA2 Tina-quant Lipoprotein (a) Gen.2 de Roche) a révélé par contre un taux extrêmement élevé : 464 nmol/L soit, en masse 193 mg/dL (on multiple par le facteur de conversion de 0,4167 fourni par la firme Roche)

Ce taux élevé de Lp(a) suggère trois commentaires
 
1. Une explication à la résistance aux statines

Il s'agit d'ailleurs d'une "pseudo-résistance" plutôt qu'une résistance pharmacologique. Avec un taux de Lp(a) de 464 nmol/L soit, en masse 193 mg/dL, la Lp(a) contribue pour 58 mg/dL (= 30% x 193 mg/dL) du C-LDL mesuré. On peut donc estimer les taux de « C-LDL vrai » (sensible aux statines) en soustrayant 58 des valeurs de C-LDL mesurés (Tableau 5). Sur base de ces valeurs, on peut estimer que le taux de « C-LDL vrai » a répondu aux statines et à l’ézétimibe d’une manière tout à fait cohérente avec les réductions théoriques attendues. Cette observation et la présence d’un taux très élevé de Lp(a) plaident donc en faveur d’une pseudo-résistance liée à la Lp(a) et non d’une résistance pharmacologique. La statine a bien fonctionné sur la partie sensible à ce traitement, c’est-à-dire les particules « LDL nues ».

 

 

 

2. Faut-il réduire le C-LDL plus bas ?

Chez ce patient qui a un risque très élevé compte tenu de son antécédent cardiovasculaire, les recommandations de 2011 (1) suggèrent de corriger au mieux les facteurs de risque et notamment de réduire le C-LDL en dessous de 70 mg/dl si cela est possible ou sinon, d’au moins 50%. Mais à quel C-LDL, cela réfère t’il chez notre patient ? « C-LDL vrai » ou C-LDL mesuré » ? S’il est vrai que le taux de « C-LDL vrai » est bien en dessous des taux recommandés pour ce niveau de risque cardiovasculaire, le taux de C-LDL mesuré reste largement au-dessus du taux cible. On peut opposer ici deux conduites différentes basées sur de toutes aussi bonnes argumentations.

Attitude 1. On considère que c’est la somme [C-LDL vrai + C-Lp(a)] soit le taux de C-LDL mesuré qui doit être amenée en dessous de la cible. Après tout, on trouve identiquement des particules LDL nues et Lp(a) au sein des plaques d’athérome, et les unes comme les autres ont une sensibilité à s’oxyder et à produire une réaction inflammatoire susceptible d’enfler la plaque athéromateuse. Si, pour arriver à réduire cette somme en dessous (ou proche) de 70 mg/dL, il faut réduire « C-LDL vrai » à des valeurs très basses, l’étude IMPROVE-IT avec l’ezetimibe (9, 10) et deux autres avec les AntiPCSK9 (11, 12) nous confortent en ce qui concerne l’innocuité des taux extrêmement bas de C-LDL (même <25 mg/dL) et du bénéfice en terme de prévention de réduction largement en dessous de 70 mg/dl.

Attitude 2. On considère que seul le taux de C-LDL vrai doit être amené en dessous de la cible. Dans cette attitude, on considère la Lp(a) comme un facteur de risque comme un autre. D’autre part, les recommandations sont basées sur des études menées sur de larges populations, dont la distribution en taux de Lp(a) est telle que peu d’entre eux ont un taux qui interfère avec la mesure de C-LDL. La règle des 70 mg/dL s’est donc établie sur la base des données d’une majorité des sujets pour lesquels les taux de « C-LDL mesurés » étaient égaux aux taux de « C-LDL vrais » sans trop d’interférence des taux de Lp(a).

Il est difficile de trancher entre ces deux attitudes. Sans doute, la prudence intimera de réduire le « C-LDL mesuré » (via sa fraction « C-LDL vrai ») au maximum des moyens thérapeutiques disponibles, comme chez notre patient qui reçoit une dose maximale d’une statine puissante (rosuvastatine) en combinaison avec l’ézétimibe.

Eventuellement, on pourrait y adjoindre 2g/jour de niacine (commencer par des petites doses de 100 M/J et augmenter progressivement). Si elle est bien tolérée, cette addition réduirait de 20% et le taux de « C-LDL vrai », et le taux de Lp(a)masse (et donc aussi de C-Lp(a)) (13).

Le patient sera sans doute un très bon candidat pour les thérapies futures avec les anticorps anti-PCSK9 (4, 14). En attendant, le mieux est de contrôler autant que possible les autres facteurs de risque (poids, alimentation, sédentarité). Leur correction ne changera rien au taux de Lp(a), mais réduira encore le risque cardiovasculaire.

3. Dépister la famille !

Comme le taux de Lp(a) est en grande partie génétiquement déterminé (4), d’autres membres de la famille sont susceptibles de partager un taux semblablement élevé en Lp(a). Un dosage de la Lp(a) s’impose donc chez les enfants du patient mais aussi ceux de son frère très probablement victime aussi d’un taux très élevé de Lp(a) au vu de ses antécédents. Le dépistage devra être étendu autant que possible à tous les autres membres de la famille.

Chez les porteurs d’un taux élevé de Lp(a), le risque cardiovasculaire estimé sur base des facteurs classiques de risque devra être majoré, et le taux de C-LDL devra être corrigé en conséquence. L’intérêt du dosage de la Lp(a) se révèle surtout intéressant chez les personnes dont le risque est intermédiaire (SCORE entre 2 et 5%) et où il peut y avoir une hésitation à commencer une statine. Un taux élevé de Lp(a) fera basculer ces patients dans une catégorie de risque élevé, susceptible de bénéficier d’un traitement par statine.

Chez les porteurs plus âgés d’un taux élevé de Lp(a), il sera raisonnable de corriger plus intensivement le taux de C-LDL. On pratiquera aussi une surveillance échographique du cœur à la recherche de lésions des valves aortiques, puisqu’on sait que des taux élevés de Lp(a) sont la cause de sténose valvulaire aortique.

Limitations et prudence

On ne pourra jamais exclure formellement la possibilité d’une adhérence imparfaite (volontaire ou involontaire) niée par le patient. Disons que la répétition des visites et la cohérence des résultats réduisent le risque d’une telle éventualité. Curieusement (observation personnelle), tous les taux élevés de Lp(a) observés ne s’accompagnent pas nécessairement d’une pseudo-résistance. Ceci est sans doute lié au fait que le dosage de la Lp(a) reste délicat et diverses méthodes donnent des résultats parfois très divergents (4) : par exemple : 75 mg/dL avec une méthode versus 213 mg/dL avec une autre (observation personnelle). L’idéal est de bénéficier d’une dosage réalisé à l’aide d’une méthode de nouvelle génération qui utilise des anticorps reconnaissant une seule copie d’apo(a) par particule et qui est validée par rapport à des valeurs de référence international de l’OMS/IFCC3. Le résultat obtenu avec cette méthode est donc indépendant de la taille d’apo(a) (raison principale de l’hétérogénéité des particules Lp(a)) et peut être exprimé en nanomoles par litre (nmol/L). C’est le cas de la méthode utilisée ici (méthode LPA2 Tina-quant Lipoprotein (a) Gen.2 de Roche).

3.Organisation Mondiale de la Santé/ International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Cette valeur de référence a été établie à l’aide de deux tests ELISA utilisant des anticorps monoclonaux spécifiques dirigés contre deux épitopes uniques différents d’apo (a).

Conclusion

Devant tout patient répondant mal aux statines, s’il est utile d’interroger l’adhérence au traitement du patient, des causes plus organiques ne doivent pas être négligées. Aborder le problème de l’adhérence est une des plus grands défis en prévention cardiovasculaire. Une attitude la plus éthique possible est de mise (15). La découverte d’un taux de Lp(a) élevé peut expliquer une certaine résistance aux statines.

Une telle découverte doit aussi appeler à d’autres réflexes tel celui d’abaisser au maximum des possibilités le taux de C-LDL mesuré et celui de pratiquer des dosages de Lp(a) et d’estimer le risque cardiovasculaire chez d’autres membres de la famille (tableau 6).

 

 

 

Références
 

Descamps OS, De Backer G, Annemans L, Muls E, Scheen AJ; Belgian Atherosclerosis Society; Belgian Lipid Club. New European guidelines for the management of dyslipidaemia in cardiovascular prevention. Rev Med Liege 2012;67(3):118-27.

Ouvrir dans Pubmed

Descamps OS, De Sutter J, Guillaume M, Missault L. Where does the interplay between cholesterol absorption and synthesis in the context of statin and/or ezetimibe treatment stand today? Atherosclerosis 2011; 217(2):308-21.

Ouvrir dans Pubmed

Descamps O, Tomassini JE, Lin J, Polis AB, Shah A, Brudi P, Hanson ME, Tershakovec AM. Variability of the LDL-C lowering response to ezetimibe and ezetimibe + statin therapy in hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 2015; 240(2):482-9.

Ouvrir dans Pubmed

Descamps OS. Renaissance de la Lipoprotéine (a). Louvain Med 2015: XX; XXX-XXX.

Kronenberg F, Lingenhel A, Lhotta K et al. Lipoprotein (a)- and low-density lipoprotein-derived cholesterol in nephrotic syndrome: Impact on lipid-lowering therapy? Kidney Int 2004; 66: 348–54.

Ouvrir dans Pubmed

Scanu AM, Hinman J. Issues concerning the monitoring of statin therapy in hypercholesterolemic subjects with high plasma lipoprotein (a) levels. Lipids 2002; 37: 439-44.

Ouvrir dans Pubmed

Miltiadous G, Saougos V, Cariolou M, Elisaf MS. Plasma lipoprotein (a) levels and C-LDL cholesterol lowering response to statin therapy in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Ann Clin Lab Sci 2006; 36: 353-5.

Deshmukh HA, Colhoun HM, Johnson T et al. Genome-wide association study of genetic determinants of C-LDL response to atorvastatin therapy: importance of Lp(a). J Lipid Res 2012; 53: 1000–11.

Descamps OS, De Backer G, Scheen AJ, Balligand J-L, Ducobu J, Radermecker RP, et al.; on behalf of the Belgian Society of Atherosclerosis Étude « IMPROVE-IT » : bénéfice de l’ajout d’ézétimibe à une statine pour prévenir les maladies cardiovasculaires, commentaire de la société belges d’athérosclérose / Belgian Lipid Club. Louvain Med 2014; 133 (10): 692-701.

Descamps OS. Implication pratique des résultats de l’étude IMPROVE-IT: l’association ézétimibe et statine en prévention cardiovasculaire. J Cardiol 2015 ; 27(1): 15-19.

Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, Raal FJ, Blom DJ, Robinson J et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372: 1500-9.

Ouvrir dans Pubmed

Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372: 1489-99.

Ouvrir dans Pubmed

Descamps OS. La niacine ou acide nicotinique, une riposte du passé face aux défis modernes de la prévention cardiovasculaire. Louvain Med 2009; 128, 9 : 295-307.

Descamps OS, De Backer G, Balligand J-L, Scheen AJ, Persu A, Ducobu J, et al.; on behalf of the Belgian Society of Atherosclerosis Les inhibiteurs de PCSK9 : une nouvelle stratégie pour abaisser le C-LDL cholestérol et prévenir les maladies cardiovasculaires. Louvain Med 2014; 133 (8): 566-576.

Descamps OS. Ethique du quotidien : soigner le dialogue en prévention cardiovasculaire; (p. 27-44). in S. Arslan, W. Hesbeen (coord.), Soin(s). Perspectives éthiques, Paris, Seli Arslan 2015.

Correspondance

Dr. Olivier S. Descamps
Hôpital de Jolimont Département de Médecine Interne et Centre de Recherche Médicale de Jolimont Rue Ferrer, 159 B-7100 Haine Saint-Paul
olivierdescamps@hotmail.com

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