LES INHIBITEURS DE PCSK9 : UNE NOUVELLE CLASSE D’HYPOLIPÉMIANTS

Précédent
O.S. Descamps Publié dans la revue de : Mai 2016 Rubrique(s) : Symposium satellite
Télécharger le pdf

Résumé de l'article :

La découverte en 2003 d’une nouvelle protéine, la PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9), impliquée dans le métabolisme des particules LDL a conduit au développement d’une nouvelle classe de médicaments extrêmement puissants pour abaisser le cholestérol. Ainsi, plusieurs anticorps monoclonaux capables d’inhiber le PCSK9 (évolocumab d’AMGEN, alirocumab de SANOFI/REGENERON et Bocozicumab de PFIZER) en administration sous-cutanée mensuelle ou bimensuelle, permettent de réduire le cholestérol LDL de 45-75%, avec une très bonne tolérance et un bon profil de sécurité. Ceci ouvre la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique pour aider les patients à atteindre leurs taux cibles de cholestérol LDL et compenser les limites d’utilisation des statines.

Mots-clés

Hypercholestérolémie familiale, maladies cardiovasculaires, prévention cardiovasculaire, lipoprotéines, LDL cholestérol, génétique, athérosclérose, PCSK9, anticorps monoclonaux

Article complet :

Introduction

Les recommandations actuelles en prévention cardiovasculaire encouragent au contrôle strict du taux de cholestérol LDL (LDL-C) à moins de 70 mg/dl ou une réduction d’au moins 50% pour les patients à très haut risque cardiovasculaire (1, 2, 3). Les résultats de la récente étude EUROASPIRE IV (4) (étude rétrospective, dans la vie réelle, menée dans 24 pays auprès de plus de 16 000 patients coronariens), montrent toutefois que si 93% des patients se voient prescrire une statine, seulement 20% atteignent un taux de LDL-C inférieur à 70 mg/dl visé. Atteindre de telles cibles peut en effet s’avérer difficile lorsque le taux de base de LDL-C est très élevé (par exemple, dans l’hypercholestérolémie familiale) ou lorsque la tolérance aux médicaments est limitée. On sait qu’environ 10% des patients, se plaignent de douleurs musculaires plus ou moins invalidantes (myalgie) (5) dont une partie est probablement liée aux statines. De nouvelles innovations dans le domaine du traitement du LDL-C sont donc encore espérées. Ce présent article explique la découverte et les caractéristiques pharmacologiques et pratiques d’une toute nouvelle médication.

La protéine PCSK9
 
2.1. Découverte

Tout commence en 2003, (6, 7) avec la découverte d’une 3e cause d’hypercholestérolémie familiale autosomale dominante (HF) (8) dans des familles présentant un phénotype caractéristique mais sans mutation sur les gènes du récepteur aux LDL (LDL-R) ou de l’apolipoprotéine B (ApoB) (9, 10). Dans ces familles, l’hypercholestérolémie est liée à des mutations sur un gène codant pour une protéine appelée PCSK9 (« Proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 ») (11). Curieusement, aucune de ces mutations n’étaient destructrices. En 2005, chez les 6.000 participants de la cohorte «Dallas Heart study», sont découverts chez des sujets porteurs de mutations typiquement destructrices du PCSK9, des taux de LDL-C de 40% inférieurs aux individus sans mutation (12) et également un risque plus faible de maladie coronarienne (Figure 1).

Les expérimentations chez l’animal permettent de clarifier la situation : des souris « knock out pour le PCSK9 » (où avait été supprimé le gène PCSK9), exprimaient plus de récepteurs aux LDL et avaient un taux abaissé de LDL-C (13), tandis que des souris « transgéniques » (surexprimant la PCSK9) avaient des taux élevés de LDL-C.

Ainsi, les patients avec une HF du 3e type portaient des mutations « gain de fonction », c’est-à-dire produisant, par la substitution d’un acide aminé, la surexpression de la protéine ou la potentialisation de sa fonction tandis que les sujets avec un taux bas de LDL-C avaient des mutations « perte de fonction » capables d’entrainer un déficit en cette protéine.

À ce stade, il est aussi intéressant de rapporter qu’une des participantes de la «Dallas Heart study», était une mutante homozygote du gène PCSK9, ce qui lui conférait une absence totale de protéine sanguine PCSK9. Elle avait un taux extrêmement bas de LDL-C (moins de 20 mg/dL) mais surtout ne souffrait d’aucun problème de santé ou de fertilité (mère de deux enfants). Cette observation suggère la sécurité d’un taux extrêmement bas de LDL-C et la possibilité de se passer de cette protéine PCSK9 sans risque pour la santé (14).

 

 

 

2.2. Comment fonctionne la PCSK9 ?

La protéine PCSK9 est principalement exprimée au niveau hépatique où elle est sécrétée par le foie et circule dans le plasma pour ensuite se lier aux récepteurs des LDL (Figure 2). Cette liaison favorise la dégradation de ces récepteurs dans le compartiment lysosomial, contribuant ainsi à réduire leur nombre à la surface des cellules et donc à ralentir la capture et la dégradation des particules LDL (Figure 2). L’expression du gène PCSK9 est régulée par le facteur de transcription SREBP-2, le même qui régule aussi l’expression du récepteur aux LDL. Ainsi donc, les statines qui augmentent l’activité de ce facteur de transcription SREBP-2[1] par le biais d’une diminution du cholestérol intra-cellulaire, déclenchent non seulement la synthèse de plus de LDL-R, mais augmentent aussi la production et l’activité des protéines PCSK9 (15) qui dégradent ces récepteurs. Ces deux effets opposés contribueraient donc à limiter l’effet hypocholestérolémiant des statines. On voit ici l’intérêt d’une approche thérapeutique combinant statine et inhibition de la PCSK9.

Il apparait aussi que le PCSK9 intervient dans d’autres fonctions associées à l’athérosclérose comme l’absorption des triglycérides (16) et l’apoptose en milieu inflammatoire (17).

 

 

 

[1] SREPB-2 ou sterol regulatory element-binding protein-2 est la protéine qui est stimulée par la baisse de la concentration intracellulaire en cholestérol et active l’expression du gène du récepteur au LDL-cholestérol.

Cibler la PCSK9 par des anticorps monoclonaux

L’inhibition de la PCSK9 apparaît comme un nouveau moyen d’action pour agir sur le taux de LDL-C, soit seul, soit en addition de l’action des statines. Une telle stratégie d’inhibition pouvait s’envisager par l’inhibition de la production protéique via des technologies géniques « anti-sense » ou « siRNA » ou par l’inhibition de son fonctionnement via des molécules chimiques. Toutefois, comme le PCSK9 circule dans le sang, ce sont les anticorps monoclonaux dirigés contre PCSK9 qui ont été privilégiés avec le développement depuis 2009, de plusieurs produits : évolocumab (Repatha®) de la firme AMGEN, alirocumab (Praluent®) des firmes SANOFI/REGENERON et Bocozicumab de la firme PFIZER. En neutralisant le PCSK9 circulant, de tels anticorps empêchent la destruction lysosomiale des LDL-R et augmentent ainsi leur expression à la surface des cellules. Les LDL-C en surnombre se lient aux particules LDL circulantes et favorisent l’élimination des LDL de la circulation sanguine (Figure 1 B.).

3.1. Administration et dosages

Les premières études (phase 1) avec ces anticorps anti-PCSK9 ont montré des diminutions dose-dépendantes du LDL-C, allant jusqu’à -75% avec les plus forte doses (18). L’amplitude de l’effet est maximale 10 à 20 jours après l’administration et la durée de la baisse du LDL-C qui est aussi dose-dépendante, atteint 60 jours avec les plus fortes doses. Les doses délivrées en pratique sont suffisantes pour saturer complètement les PCSK9 circulantes.

Les anticorps s’injectent par voie sous-cutanée à l’aide d’auto-injecteurs. Chaque auto-injecteur contient la dose unitaire : 140 mg évolocumab (Repatha® d’AMGEN) ; 75 mg ou 150 mg alirocumab (Praluent® de SANOFI). Ces doses sont injectées toutes les deux semaines (ou pour le Repatha®, éventuellement 420 mg toutes les quatre semaines). Ces dispositifs ont l’avantage de rendre le patient autonome et les divers dosages ou fréquence d’administration donnent aux médecins suffisamment de souplesse pour adapter le traitement de leurs patients, en fonction de la réponse du taux de cholestérol LDL.

3.2. Programme d’études cliniques

Des programmes très exhaustifs comme le programme PROFICIO pour l’évolocumab (comprenant 20 études cliniques incluant près de 30.000 patients) et le programme ODYSSEY pour l’alirocumab (comprenant plus de 10 essais cliniques incluant plus de 22.000 patients) ont évalué la tolérance et l’efficacité de ces anticorps dans diverses circonstances : monothérapie par comparaison avec l’ézétimibe (ex : MENDEL-2, ODYSSEY MONO), en combinaison avec les traitements hypolipémiants habituels (ex : LAPLACE-2, ODYSSEY COMBO I et COMBO II, ODYSSEY OPTIONS I et OPTIONS II). Ils s’intéressaient surtout à trois catégories de patients qui ne parviennent pas à atteindre leurs taux cibles de LDL-C malgré un traitement hypolipémiant classique. D’abord, les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (heFH), inadéquatement contrôlés par leur traitement hypolipémiant (études RUTHERFORD-2, TAUSSIG (long terme), ODYSSEY FH I et FH II et HIGH FH). L’évolocumab est également étudié chez des patients souffrant d’une hypercholestérolémie familiale homozygote (études TESLA et TAUSSIG). Ensuite, les patients hypercholestérolémiques qui sont intolérants aux statines (études GAUSS-2, GAUSS-3, ODYSSEY ALTERNATIVE où les produits sont comparés à l’ézétimibe. Et enfin, tous les autres patients à risque cardiovasculaire très élevé dont le taux de LDL-C reste encore trop élevé selon les derniers guidelines (> 70 mg/dl ou une réduction de moins de 50%) (1) et ce malgré un traitement optimal par les hypolipémiants classiques.

3.3. Réduction du LDL-cholestérol et autres lipides

Les anticorps anti-PCSK9 réduisent très significativement les taux de LDL-C : d’environ 40 % par rapport à l’ézétimibe (études ODYSSEY MONO, MENDEL-2 GAUSS-2) et de 55 à 75 % par rapport au placebo lorsqu’ils sont administrés en association avec une statine (études LAPLACE-2, DESCARTES et RUTHERFORD-2). Ces réductions permettent d’amener le taux de LDL-C en dessous de la cible de 70 mg/dl (cible du risque cardiovasculaire très élevé) chez une proportion très importante de patients.

Globalement, tous ces résultats des études de phase 3 sont cohérents pour tous les groupes de patients étudiés, quels que soient leur âge, leur sexe, la présence de diabète, d’une hypercholestérolémie familiale et de maladie cardiovasculaire.

Rareté dans le monde de la lipidologie, plusieurs études avec ces « anti-PCSK9 » ont montré une réduction significative du taux de lipoprotéine(a) (19) ou Lp(a) de manière dose-dépendante, corrélée aux pourcentages de réduction en LDL-C et proportionnelle au taux de base de Lp(a) (20, 21). Le mécanisme précis par lequel anti-PCSK9 abaisse de Lp(a) reste à élucider. On notait aussi la réduction significative du taux de triglycérides (de 5 à 18%) et une augmentation significative du taux d’HDL-C (de 4 à 10%) contribuant à une baisse significative des taux de non-HDL cholestérol.

3.4. Bonne tolérance

À côté d’études précitées de courte durée, d’autres ont examiné aussi la tolérance et la sécurité d’emploi à plus long terme (études DESCARTES, ODYSSEY LONG TERM, OSLER-2). À l’exception de quelques petites réactions cutanées au point d’injection de l’anticorps, les autres effets secondaires observés étaient de même fréquence entre les groupes traités et les groupes placebo. Les effets indésirables plus graves, les décès et les autres effets indésirables musculo-squelettiques, neurocognitifs et hépatiques étaient équitablement répartis entre groupes traités et placebo, ne suggérant donc aucune inquiétude quant à la sécurité de ces anticorps.

3.5. Réduction du risque cardiovasculaire ?

Deux récentes analyses post-hoc de certaines études avec ces agents ont montré que l’utilisation des anti-PCSK9 en ajout d’une statine à dose maximale tolérée réduisait significativement l’incidence des événements cardiovasculaires (22, 23) (Tableau 1). L’étude ODYSSEY LONG TERM, qui est la plus longue avec l’alirocumab montrait une réduction significative des événements cardiovasculaires (1.7% vs 3.3%; p = 0.02) (24). Une analyse combinée des études OSLER-1 and -2 trouva aussi la même réduction de 64% à un an (0.47% vs 2.2%; p = 0.003) (25).

Les résultats des trois études de suivi à long terme (4 ans) en cours actuellement pour vérifier si ces traitements en association avec une statine peuvent contribuer à réduire encore l’incidence des manifestations cardiovasculaires (26, 27): étude FOURIER avec l’évolocumab chez 22.500 patients et l’étude ODYSSEY OUTCOMES avec l’alirocumab chez 18.000 patients et l’étude SPIRE (en cours de recrutement) avec le bocozicumab. Outre l’effet cardiovasculaire, ces études évaluent aussi la sécurité d’emploi de ces traitements avec, notamment, leurs conséquences à long terme sur le système immunitaire et neurologique. Les résultats de deux de ces études (FOURIER et ODYSSEY OUTCOMES) sont attendus pour fin 2016.

 

 

 

3.6. Quelles indications ?

Le bénéfice cardiovasculaire que l’on peut espérer d’un traitement hypolipémiant dépend essentiellement de l’amplitude de réduction du taux de LDL-C (elle-même dépendante du taux initial et de la puissance à réduire le LDL-C) mais aussi du risque cardiovasculaire initial (Risque Absolu ; RA) du patient (4). Comme cela a été démontré dans toutes les études avec les statines, on peut retenir que chaque diminution de 40 mg/dl du LDL-C par une statine est associée à une diminution relative du risque d’à peu près 20% (Réduction du Risque Relatif ; RRR) des évènements coronariens, vasculaires cérébraux, et mortels. Plus le risque cardiovasculaire absolu d’un patient est élevé au départ et plus la réduction du LDL-C est importante, plus le bénéfice sera important pour le patient.

Pour apporter un éclairage pratique aux possibilités qu’offrent les anticorps antiPCSK9, la figure 3 analyse le cas clinique d’un patient dont le risque est estimé à 15% de mortalité à 10 ans ou (puisque le risque global est approximativement trois fois plus élevé que le risque de mortalité) un risque cardiovasculaire global de 60% à 10 ans. De tels risques se rencontrent chez de nombreux patients avec une hypercholestérolémie familiale qui souffrent d’autres facteurs de risque comme le diabète ou qui ont souffert de maladie coronarienne. On peut calculer les effets cliniques d’un traitement optimal actuellement disponible (combinaison atorvastatine 40 mg/ézétimibe 10 qui réduit le LDL-C de 50 à 60%) auquel est ajouté un traitement par anticorps anti-PCSK9 qui réduit encore le taux de LDL-C de 50 à 60%. Lorsque le taux de LDL-C est encore significativement réduit avec les injections d’anticorps monoclonaux anti-PCSK9, la réduction du risque cardiovasculaire est importante et le NNT (number need to treat, soit un bon paramètre pour évaluer le cout-bénéfice) est faible.

 

 

 

Conclusions

Une décennie à peine s’est écoulée entre la découverte d’un nouvel acteur, le PCSK9, dans le mécanisme d’épuration du cholestérol et son application clinique sous forme d’anticorps monoclonaux inhibant l’activité de cette protéine et permettant une baisse exceptionnelle du LDL-C avec une tolérance excellente.

Ces produits seront potentiellement utiles pour les patients souffrant d’un très haut risque cardiovasculaire qui n’obtiennent pas un contrôle adéquat de leur taux de LDL-C avec les traitements actuels, soit que le traitement est insuffisamment puissant (exemple chez les patients souffrant d’une hypercholestérolémie familiale), soit que les traitements classiques sont mal tolérés.

En 2015, les agences européenne (European Marketing Authorization ou EMA) et américaine (Food and Drug Administration ou FDA) des médicaments ont approuvé l’Evolocumab ou Repatha® (Amgen) et l’Alirocumab ou Praluent® (Regeneron/Sanofi), dans les indications d’hypercholestérolémie familiale (y compris Homozygote pour le Repatha®), de taux insuffisamment corrigés de C-LDL en prévention secondaire et d’intolérance aux statines.

Quant au remboursement, des discussions sont en cours à l’INAMI. Un élément important est le coût élevé du traitement comme toutes les autres applications des technologies d’anticorps monoclonaux (en oncologie, par exemple). Sans doute les autorités limiteront-elles l’usage aux patients les plus prioritaires tels que les patients avec une hypercholestérolémie familiale dont les taux de LDL-C restent très élevés et qui cumulent des antécédents cardiovasculaires ou de multiples facteurs de risque.

Correspondance

Dr. OLIVIER S DESCAMPS

Centres Hospitaliers Jolimont
Département de Médecine Interne
B-7100 Haine Saint-Paul
Tel 064/23 31 67

Cliniques universitaires Saint-Luc
Service de Cardiologie
B-1200 Bruxelles.
Tel 02/764 2812
olivierdescamps@hotmail.com

Références
 

1. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011; 32(14): 1769-818.

Ouvrir dans Pubmed

2. Descamps OS, De Backer G, Annemans L, Muls E, Scheen AJ. Belgian Atherosclerosis Society/ Belgian Lipid Club. Les nouvelles recommandations européennes pour le traitement des dyslipidémies en prévention cardiovasculaire. Rev Med Liège 2012; 67: 118-127.

3. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): the Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Prev Cardiol 2012; 19(4): 585-667.

Ouvrir dans Pubmed

4. Kotseva K, Wood D, De Bacquer D, De Backer G, Rydén L, Jennings C, et al; on behalf of the EUROASPIRE Investigators. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries. Eur J Prev Cardiol 2015. pii: 2047487315569401.

Ouvrir dans Pubmed

5. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Bégaud B. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients--the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19(6): 403-14.

Ouvrir dans Pubmed

6. Descamps OS. From hypercholesterolemia to hypocholesterolemia. Lipid Letter 2006; 18(4): 5-9.

7.Descamps OS, De Backer G, Balligand JL, Scheen AJ, Persu A, Ducobu J, et al.; on behalf of the Belgian Society of Atherosclerosis Les inhibiteurs de PCSK9 : une nouvelle stratégie pour abaisser le LDL-cholestérol et prévenir les maladies cardiovasculaires. Louvain Med 2014; 133(8): 566-576.

8. Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003; 34:154-6.

Ouvrir dans Pubmed

9. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, et al.; for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Eur Heart J 2013;34:3478-3490.

Ouvrir dans Pubmed

10. Descamps OS. Hypercholestérolémie familiale. Louvain Méd 2008; 127 : 3-11.

11

11. Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003; 34:1546

12. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006; 354: 1264-72.

Ouvrir dans Pubmed

13. Rashid S, Curtis DE, Garuti R, Anderson NN, Bashmakov Y, Ho YK, et al. Decreased Plasma Cholesterol and Hypersensitivity to Statins in Mice Lacking Pcsk9. PNAS 2005; 102: 5374-5379.

Ouvrir dans Pubmed

14. Zhao Z, Tuakli-Wosornu Y, Lagace TA, Kinch L, Grishin NV, Horton JD, et al. Molecular characterization of loss-of-function mutations in PCSK9 and identification of a compound heterozygote. Am J Hum Genet. 2006; 79(3): 514-23

Ouvrir dans Pubmed

15. Dubuc G. et al. Statins upregulate PCSK9, the gene encoding the proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase-1 implicated in familial hypercholesterolemia. Arterioscler ThrombVasc Biol 2004; 24: 1454-9.

Ouvrir dans Pubmed

16. Rashid S, Tavori H, Brown PE, Linton MF, He J, Giunzioni I, et al. Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 promotes intestinal overproduction of triglyceride-rich apolipoprotein B lipoproteins through both low-density lipoprotein receptor-dependent and -independent mechanisms. Circulation 2014; 130(5): 431-41.

Ouvrir dans Pubmed

17. Ferri N, Tibolla G, Pirillo A et al. Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) secreted by cultured smooth muscle cells reduces macrophages LDLR levels. Atherosclerosis 2012; 220: 381–386.

Ouvrir dans Pubmed

18. Dias CS, Shaywitz AJ, Wasserman SM et al. Effects of AMG 145 on Low-Density Lipoprotein Cholesterol levels: Results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, ascending-dose phase 1 Studies in healthy volunteers and hypercholesterolemic subjects on statins’ ‘, J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1888-1898.

Ouvrir dans Pubmed

19. Descamps OS. Nouveauté en dyslipidémie. Louvain Med 2016 ; 135 (5) : 259-269.

20. Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS, Koren MJ, Langslet G, Bays H et al. Reduction in lipoprotein(a) with PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG 145): a pooled analysis of more than 1,300 patients in 4 phase II trials. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1278-88.

Ouvrir dans Pubmed

21. Desai NR, Kohli P, Giugliano RP, O’Donoghue ML, Somaratne R, Zhou J et al. AMG145, a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin kexin type 9, significantly reduces lipoprotein(a) in hypercholesterolemic patients receiving statin therapy: an analysis from the LDL-C Assessment with Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9 Monoclonal Antibody Inhibition Combined with Statin Therapy (LAPLACE)-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 57 trial. Circulation 2013; 128: 962-9.

Ouvrir dans Pubmed

22. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, Raal FJ, Blom DJ, Robinson J et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372: 1500-9.

Ouvrir dans Pubmed

23. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372: 1489-99.

Ouvrir dans Pubmed

24. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372: 1489–99.

25

25. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, Raal FJ, Blom DJ, Robinson J, et al., Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDLCI. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372: 1500–9.

26. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech A, Honarpour N, Wang H, Liu T, et al. Rationale and design of the Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk trial. Am Heart J 2016; 173: 94–101.

Ouvrir dans Pubmed

27. Schwartz GG, Bessac L, Berdan LG, Bhatt DL, Bittner V, Diaz R, et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: rationale and design of the ODYSSEY outcomes trial. Am Heart J 2014; 168: 682–9.

Ouvrir dans Pubmed

Rechercher sur le site

Inscrivez un mot clef afin de rechercher tous les articles,
rubriques ou auteurs associés :