Le point de vue du cardiologue

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Christophe Beauloye Publié dans la revue de : Mars 2019 Rubrique(s) : Session de Diabétologie
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Résumé de l'article :

Le diabète est un facteur de risque cardiovasculaire majeur. Il augmente de manière importante le risque d’événements cardiovasculaires à savoir l’infarctus du myocarde ou l’AVC chez nos patients. De plus, une fois que ces dernières complications surviennent, leur pronostic est plus sombre. Récemment, il a été bien mis en évidence que le diabète est également un facteur de risque important de survenue d’insuffisance cardiaque. Les nouveaux traitements anti-hyperglycémiques du diabète de type 2 et particulièrement les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose-2 ont permis de réduire les événements cardiovasculaires, que ce soit en prévention primaire ou secondaire. Cette classe pharmacologique protège les patients diabétiques de type II de l’insuffisance cardiaque et diminue leur mortalité. L’impact de ces médications sur la survenue d’infarctus ou de syndrome coronarien aigu est plus marginale.

Mots-clés

Diabète de type 2, complications cardiovasculaires, inhibiteurs de SGLT-2

Article complet :

Le diabète est un facteur de risque cardiovasculaire majeur. Il augmente de manière importante le risque d’événements cardiovasculaires à savoir l’infarctus du myocarde ou l’AVC chez nos patients. De plus, une fois que ces dernières complications surviennent, leur pronostic est plus sombre. Récemment, il a été bien mis en évidence que le diabète est également un facteur de risque important de survenue d’insuffisance cardiaque. Les nouveaux traitements anti-hyperglycémiques du diabète de type 2 et particulièrement les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose-2 ont permis de réduire les événements cardiovasculaires, que ce soit en prévention primaire ou secondaire. Cette classe pharmacologique protège les patients diabétiques de type II de l’insuffisance cardiaque et diminue leur mortalité. L’impact de ces médications sur la survenue d’infarctus ou de syndrome coronarien aigu est plus marginale.

Le diabétique en danger… sur le plan cardiovasculaire

L’augmentation constante de la prévalence du diabète représente un problème de santé publique majeur. Chez ces patients, les complications cardiovasculaires sont la cause principale de mortalité. Le diabète est avant tout, un facteur de risque majeur du développement de la maladie coronaire et d’infarctus du myocarde. En effet, la survenue d’un syndrome coronarien aigu est plus fréquente chez les patients diabétiques que dans le reste de la population (1). De plus, le syndrome coronarien aigu est associé à un pronostic plus défavorable et à une mortalité plus élevée.

Dans les années 70, l’étude Framingham a démontré que le diabète pouvait affecter la structure et la fonction cardiaque indépendamment d’un changement de la pression artérielle et de la maladie coronarienne. Le risque d’insuffisance cardiaque est doublé chez un homme diabétique et multiplié par 5 chez une femme diabétique (2). Cela a abouti au concept de « cardiomyopathie diabétique ». Des indices de dysfonction diastolique sont communs chez les patients diabétiques. Ceux-ci identifient les patients à risque de présenter de l’insuffisance cardiaque, de la fibrillation auriculaire ou encore de mourir.

Diabète et insuffisance cardiaque

Des données récentes ont mis en évidence que l’incidence d’insuffisance cardiaque était probablement sous-estimée dans la population de patients diabétiques de type II.

Parmi les personnes atteintes de diabète de type 2 présentant une première manifestation cardiovasculaire, les plus fréquentes étaient les maladies artérielles périphériques (signalées chez 16 % des patients) et l’insuffisance cardiaque (14 % des patients) (3). Les hommes et les femmes diabétiques âgés de moins de 55 ans présentent un risque nettement plus élevé d’insuffisance cardiaque (par rapport à la population non diabétique du même âge). Ce risque supplémentaire diminue avec l’âge mais persiste malgré un bon contrôle glycémique (4).

De manière plus intéressante, les facteurs de risque associés au diabète et favorisant l’insuffisance cardiaque sont différents des facteurs favorisant la survenue d’infarctus du myocarde. Chez le patient diabétique, l’insuffisance cardiaque est associée à la présence d’une fibrillation atriale, d’un poids excessif ou d’une altération de la fonction rénale alors que l’infarctus est associé à l’hypertension artérielle, l’hypercholestérolémie (LDL cholestérol), le tabac, la durée du diabète et l’insuffisance rénale (5). Ceci suggère que l’insuffisance cardiaque n’est pas exclusivement une complication de la maladie coronaire ou d’un infarctus du myocarde.

L’insuffisance cardiaque, comme pour le reste de la population, peut se présenter sous deux tableaux cliniques, soit de l’insuffisance cardiaque avec une fonction systolique préservée ou HFpEF (Heart Failure with preserved Ejection Fraction), soit de l’insuffisance cardiaque avec une fonction systolique réduite ou HFrEF (Heart Failure with reduced Ejection Fraction). Le diabète est une des principales co-morbidités associées à de l’insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée (6). Dans notre cohorte de patients souffrant d’HFpEF aux Cliniques universitaires Saint Luc, 40 % des patients étaient des diabétiques lorsque l’incidence du diabète dans la cohorte de patients contrôles n’était que de 4 % (7). Nous avons également montré qu’une fibrose myocardique plus importante était détectée par résonnance magnétique nucléaire chez les patients diabétiques par rapport aux patients non diabétiques.

Tous ces éléments soutiennent la notion de la présence d’une cardiomyopathie diabétique, indépendamment de l’hypertension artérielle ou de la maladie coronaire.

Aspect physiopathologique de la cardiomyopathie diabétique

Les modifications structurelles (fibrose et hypertrophie cardiomyocytaire) sont à l’origine d’une dysfonction ventriculaire gauche principalement diastolique, comme mentionné ci-dessus. Ces modifications structurelles sont associées, sur le plan moléculaire, à une augmentation persistante de la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) au sein du myocarde. En plus d’une production excessive de ROS, la cardiomyopathie diabétique est caractérisée par une dysfonction mitochondriale, une stimulation de l’oxydation des acides gras, une accumulation de lipides au sein du myocarde (stéatose myocardique), une altération du couplage excitation-contraction, et une altération de la fonction contractile. Ces modifications sont liées au fait que le cœur diabétique évolue dans un environement différent et est soumis à la fois à une hyperglycémie et à une augmentation des acides gras libres (non estérifiés), à cause de l’insulino-résistance systémique. Cet excès de substrats énergétiques va être à l’origine d’une altération du métabolisme myocardique et être toxique pour le cardiomyocyte (gluco- et lipo-toxicité). Cela va induire une diminution de la production d’ATP et une perte d’efficience métabolique (8). Par rapport au cœur normal, le cœur diabétique présente une augmentation de l’apport d’acide gras au sein du myocarde et une augmentation de l’oxydation des acides gras, par rapport à l’oxydation du glucose (alors qu’une hyperglycémie est présente). La disponibilité en acides gras dépasse leur capacité d’oxydation. Ceci n’est pas un trait commun à toutes les cardiomyopathies. Dans l’insuffisance cardiaque non diabétique (par exemple, une insuffisance cardiaque liée à une surcharge chronique de pression), le cardiomyocyte présente un défaut d’oxydation des substrats en général et surtout une diminution de l’oxydation des acides gras, entrainant un défaut de production d’ATP (Figure 1) (9).

Traitement du diabète de type II et risque cardiovasculaire

Le traitement du diabète par des antidiabétiques oraux (ADO) n’a pas toujours été associé à une diminution des événements cardiovasculaires. Il est connu depuis plusieurs années que l’utilisation des thiazolidinediones, et en particulier la Rosiglitazone et la Pioglitazone, était associée à un risque plus important d’aggravation d’insuffisance cardiaque et ce, malgré l’efficacité de ces traitements pour contrôler la glycémie. Ces molécules ne sont donc pas recommandées chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque. Suite à la révélation de ces effets secondaires cardiovasculaires, l’agence fédérale du médicament aux Etats-Unis a exigé, pour chaque nouvel ADO, de démontrer leur innocuité sur le plan cardiovasculaire (études dite de Safety). Ces études nous ont apporté des données intéressantes et capitales pour notre pratique clinique.

Les agonistes GLP-1, les inhibiteurs de DPP4 et les inhibiteurs de SGLT-2 ont tous montré leur sécurité d’utilisation sur le plan cardiovasculaire (10, 11). Il faut cependant noter qu’une augmentation des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été observée en cas de traitement par la Saxagliptine. Par contre, seuls le Liraglutide, le Semaglutide et les inhibiteurs de SGLT2 ont montré qu’ils pouvaient réduire les complications cardiovasculaires du patient diabétique. Les résultats obtenus avec les inhibiteurs de SGLT2 (Empagliflozine, Canagliflozine et Dapagliflozine) ont particulièrement attiré l’attention des cardiologues. La figure 2 montre un tableau comparatif des trois essais prospectifs randomisés avec 3 inhibiteurs de SGLT2 : EMPA-REG (12), CANVAS (13) et DECLARE (14) (Figure 2).

Une méta-analyse publiée récemment a démontré que les inhibiteurs de SGLT2 réduisent la mortalité et la survenue d’insuffisance cardiaque du patient diabétique de type II, que ce soit en prévention primaire (patients diabétiques avec de multiples facteurs de risque) ou en prévention secondaire (patients diabétiques avec une maladie athéromateuse avérée) (15). Par contre, l’effet de ces médications sur les événements cardiovasculaires majeurs classiquement reportés en cardiologie (« major cardiovascular events » or MACE, reprenant la mortalité, l’infarctus du myocarde ou l’AVC) n’est observé que chez les patients diabétiques souffrant d’une maladie cardiovasculaire athéromateuse (Figure 3).

L’effet protecteur des inhibiteurs de SGLT-2 ne peut s’expliquer par un effet direct sur le cœur puisque SGLT2 n’est pas exprimé dans le cœur (16) et fait l’objet de nombreuses investigations en recherche cardiovasculaire. Plusieurs hypothèses ont été émises et proposées : un effet diurétique et d’hémoconcentration, un effet hypotenseur sans stimulation du système sympathique, une augmentation des corps cétoniques et une réduction de la glucotoxicité, une inhibition de l’échangeur sodium-proton empêchant l’accumulation de sodium intracellulaire (17).

Conclusion

Les inhibiteurs de SGLT2 sont une classe pharmacologique qui protège le patient diabétique de complications cardiovasculaires et plus particulièrement de l’insuffisance cardiaque. Ceci est à ce point vrai que les inhibiteurs de SGLT2 font l’objet d’études cliniques pour tenter de démontrer leur potentiel thérapeutique dans l’insuffisance cardiaque en dehors de tout diabète.

Correspondance

Pr. Christophe Beauloye

Clinique universitaire Saint Luc

Service de Cardiologie

Avenue Hippocrate 10

1200 Bruxelles

christophe.beauloye@uclouvain.be

Références

1. Donahoe, S.M., et al., JAMA, 2007;298:765-75.

2. Kannel et al., Am J Cardiol. 1974;34:29-34.

3. Shah et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:105-13.

4. Rosengren et al., Diabetologia 2018;61:2300-2309.

5. Rawshani et al., NEJM 2018;379:633-644.

6. Mentz, et al. JACC 2014;64:2281-93.

7. Roy et al., J Cardiovasc Magn Reson 2018;20-55.

8. Boudina, S and ED. Abel, Circulation 2007;115:3213-23.

9. Beauloye et al., Cardiovasc Res, 2011;90:224-33.

10. Maack et al., Eur Heart J. 2018;39:4243-4254.

11. Kenny and Abel. Circ. Res. 2019;124:121-141.

12. Bruce Neal et al., NEJM 2017 ;377 :644-657.

13. Zinman et al., NEJM 2015;373:2117-2128.

14. Wiviott et al., NEJM 2019;380:347-357.

15. Zelniker et al., Lancet 2019;393:31-39.

16. Van Steenbergen et al., Sci Rep. 2017;7:41166.

17. Staels. Am J Cardiol 2017;120:S28-S36

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