INTRODUCTION
Le diabète de type 2 reste aujourd’hui un problème de santé publique à part entière, d’une part en raison de sa prévalence (très) élevée et, d’autre part, eu égard aux complications chroniques auxquelles il est potentiellement associé à long terme. Il y avait en effet, au dernier recensement publié en 2017 par l’IDF (International Diabetes Federation), plus de 420 millions de diabétiques dans le monde (soit 8.8% de la population) (1). Par ailleurs, des lésions neurologiques et/ou vasculaires compliquent au long cours chez ces malades l’évolution de la maladie dès lors que son contrôle métabolique est insuffisant (2). Dans ce contexte, il est établi que la macroangiopathie est la complication dominante du diabète de type 2, avec comme conséquence, une augmentation par un facteur 2-4 du risque de décès cardiovasculaire par rapport à une population non diabétique (2,3). En d’autres termes, comme illustré par Seshasai et al., le (la) patient(e) diabétique de type 2 perd trois à quatre années de vie par rapport aux sujets contrôles de même âge, en raison de maladies cardiovasculaires (4). Il s’agit essentiellement des infarctus du myocarde, d’accidents vasculaires cérébraux et/ou d’insuffisance cardiaque. Cette dernière complication, la plus récemment reconnue, est redoutable : Fitchett et al. rapportent que 40% des malades chez qui le diagnostic de diabète et d’insuffisance cardiaque sont posés décèderont dans les trois années par rapport à 4% des sujets diagnostiqués « seulement » diabétiques (5). L’étiologie de la macroangiopathie diabétique en général est plurielle. Les facteurs de risque cardiovasculaire conventionnels, comme l’obésité, l’hypertension artérielle, la dyslipidémie et/ou le tabac, aggravent les lésions faisant suite à l’hyperglycémie chronique (6). C’est donc aujourd’hui une démarche holistique intégrant la prise en charge de l’ensemble des paramètres qui doit être « rationnellement » proposée, comme déjà illustré par les études du Steno (7).
Dans ce cadre, l’algorithme thérapeutique des patients diabétiques de type 2 a été revisité en 2018 par l’ADA (American Diabetes Association) (8). Cette approche originale est basée entre autres sur les résultats d’études cliniques récentes ayant démontré, sans équivoque, que certains médicaments anti-hyperglycémiants – anciens ou nouveaux – avaient en parallèle de leur action hypoglycémiante une « plus-value » clinique cardiovasculaire.
Le but de cet article est d’analyser les grandes lignes de ces recommandations thérapeutiques modernes, à la lumière des données scientifiques qui les sous-tendent et de proposer aux praticiens une attitude clinique logique basée sur ces observations idoines.
MATÉRIEL : QUELS SONT LES MÉDICAMENTS DIRECTEMENT CONCERNÉS ?
Parmi les anciens médicaments, comme l’indique le tableau 1, la metformine a été associée par l’ADA à un bénéfice potentiel dans le champ cardiovasculaire. Ce dividende repose principalement sur les résultats de l’UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), en particulier sur les données post hoc de Holman et al. qui montrent, sous metformine, au long cours, une réduction de risque (de l’ordre de 30%) de l’infarctus du myocarde par rapport à un groupe contrôle (9). D’autres essais observationnels, plus récents, ont partagé ce point de vue « positif ». Cela étant, il faut mentionner que certaines études plaident cependant davantage pour une « neutralité » que pour un vrai bénéfice cardiovasculaire de la metformine (10).
L’ADA introduit aussi en 2018, dans la classe des médicaments PPAR-γ, un bonus cardiovasculaire pour la pioglitazone. Cette démarche repose sur plusieurs études dont PROACTIVE réalisé chez les diabétiques de type 2 en prévention secondaire qui a objectivé une réduction des événements cardiovasculaires de 16% sous glitazones (11). Plus récemment, l’administration de pioglitazone à des sujets non diabétiques, insulinorésistants, inclus dans une étude après un accident ischémique cérébral, a aussi été associée à une réduction significative du risque de récidive ou d’infarctus myocardique vs. placebo (12). C’est là une observation intéressante dans le cadre d’une pathologie ischémique cérébrale, comme d’ailleurs souligné dans son algorithme par Rodriguez et al (13). Cela étant, il ne faut pas gommer que parmi ses effets secondaires, les glitazones augmentent le risque d’insuffisance cardiaque, limitant ainsi a priori son utilisation (ou impliquant en tout cas une grande vigilance) en cas d’utilisation chez des patients diabétiques à risque (2).
Les agonistes du GLP-1 sont depuis plusieurs années une approche thérapeutique (très) efficace chez les malades diabétiques de type 2 en termes de contrôle glycémique, perte de poids, réduction de la tension artérielle et amélioration du profil lipidique (14,15). Nous avons d’ailleurs aussi retrouvé un tel bénéfice sous liraglutide (Victoza®) au cours de l’étude observationnelle ROOTS en Belgique, chez des patients en échec d’une bithérapie antihyperglycémiante conventionnelle (16). Cela étant, en 2016, l’essai LEADER (The Liraglutide Effect and Action in Diabetes : Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) a démontré avec brio que ces dividendes cliniques étaient aussi couplés à un bénéfice cardiovasculaire chez des sujets diabétiques de type 2 à haut risque, recevant le liraglutide (n=4668) vs. placebo (n= 4672), en ajout à leur traitement habituel. En d’autres termes, l’étude a démontré, au cours d’un suivi de 3,8 ans, une réduction de 13% (HR: 0.87 ; 95% CI [Confidence Interval] 0.78-0.97, p<0.001 pour la non infériorité ; p=0.01 pour la supériorité) des événements cardiovasculaires (objectif primaire : décès cardiovasculaire ; infarctus du myocarde ou accident vasculaire non fatal) sous liraglutide vs. placebo, en particulier chez les personnes en prévention secondaire, âgés de ≥ 50 ans. L’étude objectivait également une réduction de la mortalité globale (-15%), et cardiovasculaire (- 22. Le risque d’infarctus était également diminué (-14%) chez des patients sous Victoza® vs. contrôle (17). Une analyse post hoc présentée au Congrès de l’ADA en 2017 a confirmé que la récurrence des événements cardiovasculaires (en termes d’objectif primaire) était à nouveau plus habituelle sous placebo que sous Victoza® (870 événements chez 694 sujets vs. 735 événements chez 608 sujets respectivement, soit une réduction significative de 14%) (HR: 0.86 ; 95% CI : 0.78-0.95, p=0.04). Il est important de noter qu’un tel bénéfice cardiovasculaire n’a cependant pas été rapporté pour d’autres agonistes du GLP-1, comme le lixisenatide (18) ou l’exenatide à longue durée d’action (19).
Les inhibiteurs des transporteurs SGLT-2 (gliflozines) sont une classe de médicaments glucorétiques qui amènent en parallèle d’une réduction de l’hémoglobine glycatée (HbA1c), une perte pondérale et une amélioration de la tension artérielle chez les patients diabétiques de type 2. Ces médicaments (empagliflozine [Jardiance®], canagliflozine [Invokana®] et dapagliflozine [Forxiga®]) ont fait l’objet d’études structurées le confirmant (20-22). Par ailleurs, deux essais, EMPA-REG OUTCOME et CANVAS, viennent en outre de mettre en évidence un bénéfice cardiovasculaire majeur sous empagliflozine et canagliflozine respectivement chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire. Jardiance®, en termes d’objectif primaire (décès cardiovasculaire, infarctus ou accident vasculaire non fatal), réduisait ce risque de 14%, signant une supériorité statistique de l’empagliflozine par rapport au placebo. Les risques de mortalité totale, et plus spécifiquement cardiovasculaire, étaient également réduits de 32 et 38% respectivement par rapport au placebo et celui des hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 35% (23,24). Un résultat comparable en termes d’objectif primaire a été rapporté en 2017 pour la canagliflozine (25). L’étude observationnelle CVD-REAL montre un bénéfice identique des SGLT-2 inhibiteurs quels qu’ils soient (empagliflozine, canagliflozine et dapagliflozine) chez des diabétiques de type 2 en prévention primaire (26). Les résultats de l’étude DECLARE avec la dapagliflozine ne seront publiés qu’en 2019.
Au vu de leur mode d’action, les gliflozines ne sont, à ce stade, pas initiés en présence d'une filtration glomérulaire < 60 ml/min/1.73 m2.
Les autres antihyperglycémiants, dans l’algorithme américain, sont considérés comme « neutres » sur le plan cardiovasculaire, c’est-à-dire qu’il n’y a pas de vrai bénéfice mais néanmoins aucun effet secondaire négatif. Ils sont donc associés à une « sécurité » cardiovasculaire. Il faut cependant noter que l’ADA signale que la pioglitazone (voir supra), ainsi que, dans la classe des gliptines, la saxagliptine (Onglyza®) et l’alogliptine (Vipidia®) pourraient être associés potentiellement à une augmentation de risque d’insuffisance cardiaque. À l’opposé, TECOS a été totalement rassurante dans ce champ pour la sitagliptine (Januvia®) (27). Enfin, bien qu’absent du « catalogue » de l’ADA, l’acarbose, un inhibiteur des glucosidases intestinales, n’a pas démontré de bénéfice cardiovasculaire au cours d’un essai de 5 ans mené chez des sujets prédiabétiques coronariens (28).
Au-delà du champ cardiovasculaire, les résultats de deux publications récentes ont mis en évidence un bénéfice rénal du liraglutide et des SGLT-2 inhibiteurs, avec une réduction de l’ordre de 22% des événements rénaux pour le liraglutide et de 39% pour l’empagliflozine et 40% pour la canagliflozine (29,30).
MÉTHODES
Sur base de l’ensemble de ce « matériel », un algorithme thérapeutique actualisé dans le diabète de type 2 a été proposé par l’Association Américaine en janvier 2018. Il concerne à la fois les traitements non insuliniques (tableau 2) et insuliniques (tableau 3) (8). Il convient cependant de préciser qu’avant toute prescription de médicaments, un objectif glycémique personnalisé doit être défini. Par ailleurs, les mesures hygiénodiététiques restent un dénominateur commun à tous les stades d’évolution de la maladie, y compris au temps de l’insulinorequérance (8).
EN MONOTHÉRAPIE
En général, le traitement de première ligne du diabète de type 2 reste la metformine (sauf contre-indications, en particulier rénale ou intolérance). L’HbA1c doit être vérifiée tous les 3 à 6 mois. Si l’objectif glycémique prédéfini n’est pas atteint, le choix d’une bithérapie est alors envisagé. Cela étant, si l’HbA1c au diagnostic est ≥ 9%, une telle bithérapie antihyperglycémiante est prescrite d’emblée. Si le taux est ≥ 10% (ou si la glycémie est ≥ 300 mg/dl ou le patient symptomatique), une insulinothérapie (éventuellement) combinée à d’autres hypoglycémiants est directement indiquée.
EN BI - ET TRITHÉRAPIE
La démarche consiste à ajouter à la metformine un second médicament antihyperglycémiant. Ceci permet en général une baisse supplémentaire de l’HbA1c d’environ 1%. En prévention primaire (en l’absence d’antécédents personnels cardiovasculaires), le choix est éclectique. Le praticien sélectionnera donc, en fonction de l’objectif glycémique et du profil de son malade, un sulfamidé hypoglycémiant, une glitazone, un DPP4-inhibiteur, un SGLT-2 inhibiteur, un agoniste du GLP-1 ou éventuellement une insuline basale, en intégrant dans sa réflexion les avantages et inconvénients éventuels de ces médicaments (en particulier, tolérance digestive, hypoglycémie, gain pondéral, insuffisance rénale, etc) (tableau 2). En prévention secondaire, s’il y a antécédent cardiovasculaire, l’ADA recommande d’associer à la metformine un agent ayant démontré scientifiquement un « bonus » cardiovasculaire, c’est-à-dire soit un SGLT-2 inhibiteur en cas de maladie coronaire et/ou d’insuffisance cardiaque, soit un agoniste du GLP-1 (liraglutide) en présence d’une maladie coronaire (tableau 2B), sauf contre-indications. Un contrôle d’HbA1c est également recommandé après 3 à 6 mois. En cas de non-atteinte de l’objectif glycémique, il faut envisager l’ajout d’un troisième médicament (après avoir exclu une mauvaise adhérence [compliance] au traitement). La trithérapie associe donc à la metformine deux autres médicaments hypoglycémiants en tenant compte à nouveau de l’éventuel contexte cardiovasculaire. L’échec d’une telle trithérapie amène inévitablement à instaurer un traitement par injection d’insuline (tableau 3).
AU TEMPS DE L’INSULINOREQUÉRANCE
Après une insulinothérapie de « première ligne » (insuline basale), déjà éventuellement envisagée en bithérapie, plusieurs alternatives valables sont aujourd’hui proposées en fonction du profil du malade. L’association à la basale d’un agoniste du GLP-1 est une option potentiellement très intéressante, eu égard aux caractéristiques des deux classes de médicaments concernés. D’autres alternatives – interchangeables - sont le schéma « basal plus » (c’est-à-dire l’ajout à la basale d’une insuline (ultra) rapide au repas principal) ou l’administration deux insulines prémélangées/jour (avant le petit-déjeuner et le repas du soir). Plus tard dans l’évolution de la maladie, quand l’insulinorequérance devient a priori plus marquée, se pose l’option (« à individualiser ») d’un schéma basal-prandial classique (3 ou 4 injections/jour) ou l’administration de trois injections d’insuline prémélangée (la 2e rajoutée au déjeuner), avec à nouveau « passage » éventuel d’un schéma à l’autre en fonction de la réponse clinique et de l’objectif glycémique.
CRITÈRES DE REMBOURSEMENT EN BELGIQUE : RÉSUMÉ
Le remboursement en Belgique par l’Assurance-Maladie (INAMI) des incrétinomimétiques (DPP-4 inhibiteurs, agonistes du GLP-1) et des SGLT-2 inhibiteurs est soumis à autorisation préalable du médecin conseil.
En résumé, un DPP-4 inhibiteur ne peut être rajouté à un autre hypoglycémiant oral (administré à la dose maximale) ou à une insuline basale qu’en présence d’une HbA1c ≥ 7.0% et < 9.0%. L’administration d’un agoniste du GLP-1 n’est actuellement remboursée qu’en trithérapie à condition que l’HbA1c au départ soit > 7.5%. Il peut aussi être combiné à une insuline basale (exenatide ; lixisenatide). Un SGLT-2 inhibiteur, dans le cadre d’une bi- ou trithérapie, ne peut être prescrit que si le taux d’HbA1c à l’initiation se situe entre 7.0 et 9.0% et que la filtration glomérulaire est ≥ 60 ml/min/1.73 m2. L’association d’un incrétinomimétique et d’un SGLT-2 inhibiteur n’est, à ce stade, pas acceptée en termes de remboursement. La pioglitazone fait aussi l’objet de critères spécifiques de remboursement.
CONCLUSIONS
L’objectif thérapeutique et le traitement du patient diabétique de type 2 doivent être personnalisés. Dans ce cadre, la réflexion thérapeutique concernant le choix de l’agent hypoglycémiant intègre aujourd’hui le contexte cardiovasculaire du malade. Cette attitude est d’autant plus justifiée que nous disposons maintenant de médicaments antihyperglycémiants efficaces, qui ont aussi démontré en parallèle une cardioprotection, tant dans le champ des maladies coronaires que dans celui de l’insuffisance cardiaque ou de l’accident vasculaire cérébral chez des malades en prévention cardiovasculaire secondaire. Cette approche moderne renforce la stratégie d’une prise en charge holistique dont l’objectif est de réduire in fine le tribut à payer par le patient en termes de morbi-mortalité, y compris cardiovasculaire. De nouvelles guidelines pourront éventuellement, à l’avenir, encore optimiser l’approche thérapeutique.
Correspondance
Pr. (ém.) Martin Buysschaert
Cliniques universitaires UCL Saint-Luc
Service d’Endocrinologie et Nutrition
Avenue Hippocrate 10
B-1200 Bruxelles, Belgique
E-mail: martin.buysschaert@uclouvain.be
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