Insuffisance hépatique aigüe sur traitement antidépresseur par phénelzine

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Véronique Delugeau, Julian Muguerza, Alain Cohen, Serge Goffinet Publié dans la revue de : Janvier 2017 Rubrique(s) : Hépato-gastroentérologie
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Résumé de l'article :

La dépression représente un problème de santé publique majeur, et une proportion croissante de la population consomme des antidépresseurs. En fonction de la gravité des troubles, différentes classes médicamenteuses sont proposées. Parmi celles-ci, les inhibiteurs de la monoamine oxidase constituent une indication en cas de résistance aux autres traitements. Nous rapportons un cas d’hépatite médicamenteuse subfulminante survenant deux mois après le début de la prise de phénelzine.

Que savons-nous à ce propos ?

De nombreux antidépresseurs peuvent être responsables d’une hépatite toxique mais cette complication reste heureusement rare. À ce jour, seuls trois cas d’insuffisance hépatique aigue en rapport avec la phénelzine ont été décrits.

Que nous apporte cet article ?

Les atteintes hépatiques liées aux antidépresseurs sont de diagnostique difficile car les symptômes initiaux que sont la fatigue, l’asthénie, l’anorexie et les nausées peuvent être confondues avec une recrudescence dépressive et conduire erronément à une escalade thérapeutique. Il est prudent de suivre l’évolution des transaminases tous les mois durant les 6 premiers mois après l’instauration d’un traitement antidépresseur.

Mots-clés

IMAO, antidépresseurs , insuffisance hépatique aiguë

Article complet :

INTRODUCTION

La dépression résistante représente un problème de santé publique majeur avec ses multiples répercussions durables sur le fonctionnement social, professionnel et affectif du patient.
Elle se définit par l’absence d’amélioration thymique de deux médicaments de classes différentes à des doses appropriées poursuivis pendant une période de 6 à 8 semaines (1). Dès lors, la résistance aux traitements devient véritablement une épine dans le pied du soignant qui doit recourir à d’autres thérapies. La mise en route d’un traitement par inhibiteur de la monoamine oxidase (IMAO) peut constituer un traitement de deuxième ligne pour les dépressions réfractaires. Il comporte cependant des risques, le plus connu étant la crise hypertensive en cas de prise concomitante d’aliments riches en tyramine ou de sympathomimétiques. Cependant de rares cas d’hépatotoxicité sévère ont conduit au retrait de l’iproniazide dans de nombreux pays. En Belgique la phénelzine reste l’unique IMAO commercialisé et seuls trois cas d’hépatite aigue ont été décrits à ce jour (2,3). Nous rapportons un quatrième cas chez une patiente ayant présenté une hépatite subfulminante requérant une greffe hépatique deux mois après l’instauration d’un traitement par phénelzine.

CAS CLINIQUE

Une patiente de 46 ans a été hospitalisée dans le service de psychiatrie en février 2015 pour un épisode dépressif sévère.

Ses antécédents médico-chirugicaux sont sans particularité et son traitement comportait de la venlafaxine exel 2 x 150 mg par jour, lormetazepam 2mg au coucher, trazodone 100mg par jour et sporadiquement alprazolam 0,5mg.

La clinique tant somatique que psychiatrique ainsi que les potentiels évoqués, confirment l’importance du syndrome dépressif et une majoration du traitement à 375mg de venlafaxine a été décidée. La survenue d’effets secondaires invalidants (nausées, vertiges, asthénie) pour la patiente ainsi que l’absence de réponse thérapeutique nous amèneront à envisager une alternative médicamenteuse. En raison de l’absence de contre-indications (absence d’hypertension artérielle, pas de consommation de toxiques, drogues ou alcool, âge jeune et bon état général, biologie hépatique et rénale normales, absence d’idéation suicidaire), un traitement par IMAO est proposé à la patiente.

Après une fenêtre thérapeutique de deux semaines et l’instauration d’un régime pauvre en tyramine, la phénelzine (Nardelzine®) est commencée le 8 avril, à raison de 15mg trois fois par jour.

L’efficacité du traitement s’est rapidement manifestée par une disparition de la fatigue et de l’anxiété, l’amélioration de la concentration et la reprise d’activités sociales et familiales. La patiente a quitté la clinique le 12 mai. Mi-juin, soit deux mois après le début du traitement par IMAO, la patiente se plaint à nouveau d’asthénie avec quelques nausées sans vomissements et de vagues douleurs épigastriques. Une prise de sang réalisée le 19 juin montrera une cytolyse hépatique sévère (GOT =875 u/l, GPT = 1034 u/l, LDH=423, ph alc =155 u/l) et une hyperbilirubinémie totale à 8,5mg/dl prédominant dans sa forme conjuguée (7,7mg/dl), motivant son admission au service d’urgences proche de son domicile. L’anamnèse et l’hétéroanamnèse de son compagnon ne révèle pas d’exposition à d’autres substances hépatotoxiques et il n’y a pas d’argument en faveur d’une tentative de suicide.
La patiente présente un ictère conjonctivo-cutané mais ne montre pas de signe d’encéphalopathie. L’examen abdominal retrouve une sensibilité à l’épigastre et à l’hypocondre droit à la palpation. Il n’y a pas de signes d’hépatopathie chronique ni d’ascite. À noter l’absence de fièvre, d’éruption cutanée ou d’hyperéosinophilie pouvant évoquer une origine immuno-allergique.
Un nouveau contrôle biologique le 23 juin montre une aggravation de la cytolyse (GOT = 1621 u/l, GPT =1871 u/l) et de l’hyperbilirubinémie (totale : 18mg/dl, directe : 15mg/dl), et un temps de prothrombine diminué à 44%. Les sérologies d’hépatite A, B, C, cytomégalovirus et virus Epstein-Barr sont négatives de même que les anticorps antimuscles lisses. Le facteur antinucléaire est au titre de 1/320 de type moucheté.
La radiographie de thorax est sans particularité.
L’échographie abdominale montre une discrète hépatomégalie, homogène à contours réguliers avec une vésicule biliaire alithiasique et collabée. Le cholédoque a un diamètre normal de 7 mm, les voies biliaires sont libres. Les vaisseaux hépatiques sont perméables. Il n’y a pas de dilatation des veines sus-hépatiques pouvant évoquer une éventuelle décompensation cardiaque droite ou un syndrome de Budd-Chiari. Il n’y a pas d’ascite.
Une hépatite toxique aiguë sévère de forme cytolytique est suspectée et la patiente est transférée en milieu universitaire.
À son entrée à l’unité de gastro-entérologie, son état clinique et biologique se dégrade avec apparition d’une encéphalopathie suivie d’un coma 14 jours après l’apparition de l’ictère. La patiente répond aux critères du King’s College et Clichy pour la transplantation en urgence et bénéficiera d’une transplantation orthotopique de foie deux jours après sa mise sur liste.
Le foie explanté est atrophique, pesant 700g. Son analyse histologique montre une nécrose hépatique sévère et diffuse de 90% compatible avec une hépatite aigue d’origine toxique.
Les suites opératoires seront compliquées d’une cytolyse et d’un épisode de rejet du greffon et la patiente quittera l’hôpital après 1 mois.

Le lien entre l’hépatite subfulminante et la prise de phénelzine reste hautement probable mais non certain vu l’impossibilité de remplir tous les critères de l’échelle de Rucam (4). La Roussel Uclaf Causality Assessment Method prend en compte le délai de survenue de la cytolyse, l’évolution à l’arrêt du traitement, les facteurs de risque, les traitements administrés concomitamment, les causes non médicamenteuses et la réaction à la réadministration en cas de récupération spontanée, ce qui n’a bien évidemment pas pu être réalisé dans le cas présent !

DISCUSSION

Les dépressions réfractaires au traitement représentent une proportion non négligeable de patients. En effet d’après l’étude STAR*D (5) portant sur 2876 patients, une rémission des symptômes n’a pu être obtenue que chez 30% des patients suivis en ambulatoire pour dépression modérée à sévère.
Chez les patients résistants, une alternative thérapeutique est représentée par les inhibiteurs de la monoamine oxidase qui sont particulièrement indiqués dans les formes anxieuses des dépressions résistantes, les troubles paniques, les états de stress post-traumatiques et la phobie sociale.
Les IMAO, irréversibles et non-spécifiques, agissent sur les trois neurotransmetteurs monoaminergiques (sérotonine, noradrénaline, dopamine) en inhibant la monoamine oxidase. Leur effet clinique repose principalement sur leur action dopaminergique.
De nombreux antidépresseurs peuvent être responsables d’une atteinte hépatique toxique mais cette complication reste heureusement rare (6). Il s’agit habituellement d’une réaction idiosyncrasique non dose-dépendante à caractère plus volontiers cytolytique que cholestatique. Celle-ci survient entre quelques jours et 6 mois après le début du traitement. Une élévation asymptomatique des transaminases est observée chez 0,5-1% des patients sous antidépresseurs de seconde génération tels les ‘selective serotonin reuptake inhibitors’ (SSRI) et ‘serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors’ (SNRI) et 3% des patients sous IMAO, tricycliques ou tétracycliques.
Les antidépresseurs présentant le plus haut risque d’hépatotoxicité, pouvant aller jusque l’hépatite fulminante, sont l’iproniazide, nefazodone, phenelzine, imipramine, amitriptyline, duloxetine, bupropion, trazodone, tianeptine et l’agomelatine.
Une atteinte hépatique se manifestant par une élévation modérée des transaminases était observée chez 20% des patients sous iproniazide, un IMAO employé depuis les années 50. Un ictère se produisait chez 1% des patients et 20% des hépatites ictériques évoluaient vers une insuffisance hépatocellulaire grave dont l’issue était presque toujours fatale, motivant le retrait de l’iproniazide à la fin des années 90. (7) La physiopathologie de l’atteinte hépatique semble reposer sur la liaison du métabolite réactif de l’iproniazide, l’isopropyl-hydrazine, avec la monoamine oxydase hépatique. Ce néoantigène conduit à la formation d’anticorps antimitochondries de type M6 capables de précipiter la MAO-B hépatique (8).

À ce jour, seuls trois cas d’insuffisance hépatique aigue en rapport avec la phénelzine ont été décrits. Deux patients recevaient 45 et 120mg par jour de phénelzine en deux prises pendant 4 mois avant de nécessiter une transplantation hépatique pour hépatite aigue (2). Un troisième patient prenant 45mg de phénelzine durant 2 mois, augmenté ensuite à 60mg a développé quelques jours plus tard une hépatite aigue à prédominance cholestatique suivi endéans l’année d’une cirrhose (3).

Les atteintes hépatiques liées aux antidépresseurs sont de diagnostic difficile car leurs symptômes tels fatigue, asthénie, anorexie et nausée peuvent facilement donner le change pour des manifestations de dépression et conduire erronément à une escalade thérapeutique. Avant d’augmenter la dose de l’antidépresseur il convient d’exclure une hépatite médicamenteuse, avant que ne s’installe un l’ictère, souvent annonciateur d’une insuffisance hépatique sévère. Il nous semble par ailleurs prudent de suivre l’évolution des transaminases tous les mois durant les 6 premiers mois après l’instauration d’un traitement antidépresseur.

Correspondance

Dr Véronique Delugeau
Médecin Généraliste
EPSYLON asbl
Réseau de soins psychiatriques
Bruxelles
Tel +32(0)2 431 76 00/+32(0)2 431 77 00
v.delugeau@epsylon.be
www.epsylon.be

Références

  1. Vieta E, Colom F Therapeutic options in treatment-resistant depression. Ann Med 2011; 43:512-530.
    ouvrir dans Pubmed
  2. Gomez-Gil E, Salmeron J, Mas A. Phenelzine-induced fulminant hepatic failure. Ann Int Med 1996; 124:692-693.
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  3. Bonkovsky H, Blanchette P, Schned A. Severe liver injury due to phenelzine with unique hepatic deposition of extracellular material. Am J Med 1986; 80:689-692.
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  4. Bénichou C, Danan G, Flahaut AA. Causality assessment of adverse reaction to drugs-II. An original model for validation of drug causality assessment methods: case reports with positive rechallenge. J Clin Epidemiol 1993, 46, 1323-1330.
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  5. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps : A STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1905-1917.
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  6. Voican CS, Corruble E, Naveau S, Perlemuter G. Antidepressant-induced liver injury : A review for clinicians. Am J Psychiatry 2014; 171:404-415.
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  7. Maille F, Duvoux C, Cherqui D, Radier C, Zafrani E, Dhumeaux D. Auxiliary liver transplantation for subfulminant iproniazid-related hepatitis. Should iproniazid still be sold in France ? Gastroenterol Clin Biol 1999; 23:1083-1085.
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  8. Pons C, Dansette PM, Gregeois J, Homberg JC, Billett EE, Mansuy D. Human anti-mitochondria antibodies appearing in iproniazid-induced immunoallergic hepatitis recognize human liver monoamine oxidase B. Biochem Biophys Res Commun 1996 ;218 :118-124.
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